2018 Fiscal Year Annual Research Report
Imaging neurofibrillary tangles and astrogliosis for the clarification of the pathogenesis of Alzheimer's disease
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18H02771
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アストロサイト / タウ / PET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
活性化したアストロサイトやミクログリアによってもたらされる神経炎症は、神経変性疾患の発病機序の一つとして示唆されてきた。反応性アストロサイトの非侵襲的イメージングは、アルツハイマー病の新規治療薬開発における画像バイオマーカーとして期待できる。本年度は反応性アストロサイトに高発現するモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を標的とした新規PETプローブを実用化するため、候補化合物の前臨床評価を実施した。新規プローブ候補化合物SMBT-1はMAO-Bへの高い結合親和性を示した。またMAO-Aやその他の酵素、受容体、トランスポーターなどとの結合親和性は低く、老人斑や神経原線維変化などのミスフォールディング蛋白病変への結合性も認めなかった。SMBT-1の18F標識体は、マウスへの静脈内投与後に[18F]THK5351を上回る優れた体内動態を示した。またSMBT-1は急性毒性試験において臨床応用可能な安全域を有していた。
アルツハイマー病における神経原線維変化を検出するタウPETプローブの開発が国内外で進められてきたが、既存のプローブにはオフターゲット結合が存在し、体内動態も満足な性能が得られていない。そこでタウ病理像への選択性に優れた新規PETプローブを開発するため、化合物の探索を行った。その結果、タウ病変に対して優れた結合親和性、結合選択性を示す新規化合物群を新たに見出した。その化合物の一つは既存のタウPETプローブよりも優れた体内動態特性を示し、有力なタウPETプローブの候補化合物と考えられた。今後、周辺化合物の評価を行い、化合物の最適化を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
反応性アストロサイトを検出する新規プローブに関しては当初の予定通り、前臨床評価を完了し、実用化間近の段階にある。また次世代タウプローブの開発においても有力なプローブ候補化合物の発見に至っており、順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
反応性アストロサイトを画像化するPETプローブはモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を標的としている。In vivoでのプローブの結合選択性を評価するためにはMAO-B阻害薬を用いたブロッキング研究が必要とされるため、海外での臨床研究を実施する計画である。次世代タウプローブに関してはすでに基本骨格が固まっており、側鎖の構造の改変によって更なる高性能化を図る予定である。
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[Journal Article] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer’s Disease: A PET (THK5351, PiB) and Resting fMRI Study2018
Author(s)
Yokoi T, Watanabe H, Yamaguchi H, Bagarinao E, Masuda M, Imai K, Ogura A, Ohdake R, Kawabata K, Hara K, Riku Y, Ishigaki S, Katsuno M, Miyao S, Kato K, Naganawa S, Harada R, Okamura N, Yanai K, Yoshida M, Sobue G
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Journal Title
Frontiers in Aging Neuroscience
Volume: 10
Pages: 304
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] S-[18F]THK-5117-PET and [11C]PIB-PET Imaging in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus in Relation to Confirmed Amyloid-β Plaques and Tau in Brain Biopsies2018
Author(s)
Leinonen V, Rauramaa T, Johansson J, Bottelbergs A, Tesseur I, van der Ark P, Pemberton D, Koivisto Anne M., Jskelinen Juha E., Hiltunen M, Herukka Sanna-Kaisa, Blennow K, Zetterberg H, Jokinen P, Rokka J, Helin S, Haaparanta-Solin M, Solin O, Okamura N, Kolb Hartmuth C., Rinne Juha O.
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Journal Title
Journal of Alzheimer's Disease
Volume: 64
Pages: 171～179
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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