2021 Fiscal Year Annual Research Report

アレキサンダー病新規モデルマウスを用いて明らかにするアストロサイトの役割

Research Project

Project/Area Number	18H02785
Research Institution	Osaka Medical and Pharmaceutical University
Principal Investigator	近藤洋一大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40284062)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	元野誠大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (30619622) 濱岡仁美 (黒瀬仁美) 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (80545608) 井上順治大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (20814859)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	アレキサンダー病 / アストロサイト / 脱髄 / iPS細胞 / GFAP
Outline of Annual Research Achievements	アストロサイトの中間径フィラメントGFAPの遺伝子変異によって起こる致死的な白質ジストロフィー、アレキサンダー病(AxD)には現在のところ忠実な動物モデルが存在しない。AxDはヒトのアストロサイトに特有の疾患であるとの仮説のもと、本研究ではAxD患者由来のiPS細胞からアストロサイトを誘導し免疫不全マウス脳内に移植することで、AxDモデルマウスを確立することを目指した。ところがヒトアストロサイトはその特徴的な大きな細胞体をたたえてマウス大脳白質に生着したものの，異常な形態は示さず，AxDに特徴的にみられるローゼンタール線維(RF)も観察できなかった．またアストロサイト近傍の髄鞘を傷害することもなかった．GFAPの遺伝子に変異があればRFは生じるというのではなく，RFを生じせしめる付加的な因子が存在するものと考えられた．その因子を見つけることは，AxDの発症予防や治療法開発を目指すにあたり重要な課題である．そのために今後，次の３点に着目して研究を継続していく予定である．１．AxD患者由来培養アストロサイトを用いたRF凝集を促進する因子の探索：AxD患者由来iPS細胞から誘導した培養アストロサイトに対し，低酸素，種々の液性因子等の負荷をかけて，アストロサイト内にRFが発生する条件をin vitroで探索する．２．RF凝集促進因子の負荷によるAxDモデルマウスの確立上記1.で候補となった因子をAxD患者由来グリア細胞キメラマウスに負荷して，in vivoでRFが生じるか，また白質に傷害を生じるかを明らかにする．３．脳部位特異的アストロサイトを用いたAxDキメラマウスの改良：本研究にて脊髄，前脳など部位特異的なアストロサイトを誘導できるようになった．これらを脳内移植することで，RF凝集や白質病変を示すAxDキメラマウスの作製をめざす．
Research Progress Status	令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和3年度が最終年度であるため、記入しない。