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2019 Fiscal Year Annual Research Report

NASH・肥満関連肝癌の特異的代謝変化に基づく基礎的病態解明から前臨床試験まで

Research Project

Project/Area Number 18H02789
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

中川 勇人  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555609)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords非アルコール性脂肪肝炎 / 肝細胞癌 / アシルカルニチン
Outline of Annual Research Achievements

1. マウスモデルの結果に基づき、NAFLD241症例の血清中アシルカルニチン精密分析を行ったところ、ヒトにおいてもNAFLDの病態によって血清アシルカルニチン分画が変化し、バイオマーカーとなりうることがわかり、同結果を論文化するとともに(Sci Rep. 2019)、特許を取得した(特許第6592637特許、第6592638号)。現在、バイオマーカーとしての有用性だけでなく、病態における役割についてさらに解析をすすめている。
2. ビタミンD誘導体について、絶食後再摂食による脂質生合成誘導モデルを用いて、in vivoでSREBP機能を阻害する化合物を複数同定、さらにob/obマウスを用いて長期投与を行い、脂肪肝における有用性を確認することもできた。
3. 一方、SREBP活性化を伴ってNASHから肝細胞癌を発症する肝臓特異的PTEN欠損マウスに、SREBP活性化に必須の分子SCAPを欠損させ(PTEN/SCAP DKOマウス)、肝臓特異的PTEN欠損SREBP不活性化マウスを作成したところ、むしろ肝臓の病態が悪化することがわかった。そこで肝臓組織を用いたトランスクリプトーム解析およびメタボローム解析を行い、病態悪化に寄与する候補分子や代謝産物のスクリーニングを行った。
4. NASH進展・発癌におけるASK1の役割については、これまで全身ASK1欠損マウス、肝細胞特異的ASK1欠損マウス、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスを作成し、そのNASH発癌における役割を解析してきたが、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスにおいてのみ発癌が抑制されることがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アシルカルニチンのNAFLDバイオマーカーとしての有用性を見出し、論文化・特許取得を達成した。また脂質背合成阻害作用を有するビタミンD誘導体の導出、マウスモデルを用いたNASHおよびNASH関連肝癌の病態解明に関する実験計画についても、当初の予定通り進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

1. アシルカルニチンのバイオマーカーとしての有用性だけでなく、病態における役割についてさらに解析をすすめる。
2. ビタミンD誘導体については、これまでに有効性が確認された化合物を用いて、NASH治療薬や抗腫瘍薬としての可能性を探索する。
3. PTEN欠損マウスで脂質生合成を阻害するとむしろ病態が悪化するメカニズムについて、トランスクリプトーム解析およびメタボローム解析の結果得られた候補分子や代謝産物に着目してさらに解析を進める。
4. NASH肝癌におけるASK1阻害の影響については、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスにおいてのみ発癌が抑制されたメカニズムを明らかにしていく。

  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Altered serum acylcarnitine profile is associated with the status of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and NAFLD-related hepatocellular carcinoma2019

    • Author(s)
      Enooku Kenichiro、Nakagawa Hayato、Fujiwara Naoto、Kondo Mayuko、Minami Tatsuya、Hoshida Yujin、Shibahara Junji、Tateishi Ryosuke、Koike Kazuhiko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 23;9(1):10663

    • DOI

      10.1038/s41598-019-47216-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] NASH病態進展における脂質生合成経路の役割2019

    • Author(s)
      川村聡、中川勇人、小池和彦
    • Organizer
      第27回JDDW
  • [Presentation] 2.Clinical applications of liquid biopsy as a novel biomarker in hepatocellular carcinoma.2019

    • Author(s)
      Takuma Nakatsuka, Hayato Nakagawa, Kazuhiko Koike
    • Organizer
      JDDW International Session
  • [Presentation] 3.NASH・肥満関連肝癌に特異的な脂質代謝リプログラミングに基づく病態解明とバイオマーカー探索2019

    • Author(s)
      中川勇人、小池和彦
    • Organizer
      第55回肝臓学会総会
  • [Presentation] 4.Metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma for adaptation to lipid-rich environment.2019

    • Author(s)
      Hayato Nakagawa
    • Organizer
      JSH-EASL Joint Session
  • [Presentation] NASH・肥満関連肝癌におけるlipid metabolic reprogramming2019

    • Author(s)
      中川勇人、小池和彦
    • Organizer
      第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 3.NAFLD又はNASHの検出又はリスクの予測方法、NAFLD又はNASHを検出するための診断薬キット2018

    • Inventor(s)
      中川勇人
    • Industrial Property Rights Holder
      中川勇人
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特許6592628
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 4.脂肪性肝疾患の検出又はリスクの予測方法、脂肪性肝疾患を検出するための診断薬キット及びバイオマーカー2018

    • Inventor(s)
      中川勇人
    • Industrial Property Rights Holder
      中川勇人
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特許6592638

URL: 

Published: 2021-01-27  

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