2020 Fiscal Year Annual Research Report
NASH・肥満関連肝癌の特異的代謝変化に基づく基礎的病態解明から前臨床試験まで
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18H02789
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中川 勇人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555609)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / 脂質代謝 / ビタミンD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. ビタミンD誘導体について、絶食後再摂食による脂質生合成誘導モデルを用いて、in vivoでSREBP機能を阻害する化合物を複数同定、さらにob/obマウスを用いて長期投与を行い、脂肪肝における有用性を確認することもできた。本成果に関して論文を投稿し、アクセプトされた(J Med Chem. in press)。
2. 、SREBP活性化を伴ってNASHから肝細胞癌を発症する肝臓特異的PTEN欠損マウスに、SREBP活性化に必須の分子SCAPを欠損させ(PTEN/SCAP DKOマウス)、肝臓特異的PTEN欠損SREBP不活性化マウスを作成したところ、むしろ肝臓の病態が悪化することがわかった。そこでマウス肝組織を用いたトランスクリプトーム解析および網羅的リピドミクス解析を行った結果、脂質生合成低下に伴ってリン脂質の脂肪酸鎖組成が大きく変化しており、これが小胞体膜の流動性を低下させ、小胞体ストレス・肝障害を引き起こしていると考えられた。その原因として、PTEN/SCAP DKOマウスでは脂肪酸リモデリングに関わるリゾリン脂質アシル転移酵素群(lysophospholipid acyltransferases；LPLATs)の発現パターンが大きく変化していることを見出した。
3. NASH進展・発癌におけるASK1の役割については、これまで全身ASK1欠損マウス、肝細胞特異的ASK1欠損マウス、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスを作成し、そのNASH発癌における役割を解析してきたが、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスにおいてのみ発癌が抑制されることがわかった。現在その分子メカニズムを解析中である。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Post-treatment cell-free DNA as a predictive biomarker in molecular-targeted therapy of hepatocellular carcinoma.2021
Author(s)
Nakatsuka T, Nakagawa H, Hayata Y, Wake T, Yamada T, Nishibatake Kinoshita M, Nakagomi R, Sato M, Minami T, Uchino K, Enooku K, Kudo Y, Tanaka Y, Kishikawa T, Otsuka M, Tateishi R, Koike K.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of a VDR-Silent Vitamin D Derivative That Impairs SREBP in Vivo.2021
Author(s)
1.Kawagoe F, Mendoza A, Hayata Y, Asano L, Kotate K, Mototani S, Kawamura S, Kurosaki S, Akagi Y, Takemoto Y, Nagasawa K, Nakagawa H, Uesugi M, Kittaka A.
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Journal Title
J Med Chem.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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