2020 Fiscal Year Annual Research Report
肝臓における細胞死を起点とした細胞間コミュニケーションと病態形成
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18H02795
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70335355)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪森 亮太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10644685)
疋田 隼人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20623044)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肝細胞 / 肝星細胞 / GDF15 / Gab1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
・LX-2細胞と肝癌細胞と共培養すると、LX-2細胞のオートファジーが促進し、肝癌細胞の増殖が促進した。共培養により発現が上昇し、Atg7欠損により上昇が抑制される分泌タンパクを網羅的解析で探索し、発現の変動が最も大きいGDF15に着目した。GDF15の添加は肝癌細胞のERK・AKTをリン酸化し、肝癌細胞数を増加させた。GDF15の受容体であるGFRALを欠損させた肝癌細胞では、LX-2細胞と共培養しても増殖促進効果を示さなかった。GDF15欠損LX-2細胞では、肝癌細胞と共培養時の細胞増殖促進効果は抑制され、共移植したゼノグラフト腫瘍の腫瘍増大速度は抑制された。肝星細胞特異的GDF15欠損マウスにNASH肝発癌を誘導したところ、野生型マウスに比して形成された最大腫瘍径は有意に小さく、腫瘍部のKi67陽性細胞は減少した。
・CL2細胞にBcl-2/-xL/-w阻害剤であるABT-737を投与してアポトーシスを誘導すると、Gab1のリン酸化は認めなかったが、Gab1の断片化・p35-Gab1が出現した。siRNAによりGab1をノックダウンしてABT-737を投与すると、Bcl-xLの発現は低下しアポトーシスが亢進した。p35-Gab1を強制発現するとBcl-xLの発現は増加した。肝細胞特異的にMcl-1を欠損させたマウスは、持続的な肝細胞アポトーシスが惹起される。このマウスの肝臓では、Gab1のリン酸化は認めなかったがp35-Gab1の出現を認めた。Gab1単独欠損マウスでは血清ALTの上昇は認めないが、Mcl-1およびGab1ダブル欠損マウスではMcl-1欠損マウスに比し、肝臓におけるBcl-xL発現は低下し、肝細胞アポトーシスは増悪した。また、線維化は進展し、肝発癌率も増加した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Gab1 in livers with persistent hepatocyte apoptosis has an antiapoptotic effect and reduces chronic liver injury, fibrosis and tumorigenesis.2021
Author(s)
Mizutani N, Hikita H, Saito Y, Myojin Y, Sato K, Urabe M, Kurahashi T, Shiode Y, Sakane S, Murai K, Nozaki Y, Kodama T, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Takehara T.
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Persistent hepatocyte apoptosis promotes tumorigenesis from diethylnitrosamine-transformed hepatocytes through increased oxidative stress, independent of compensatory liver regeneration.2021
Author(s)
Nozaki Y, Hikita H, Tanaka S, Fukumoto K, Urabe M, Sato K, Myojin Y, Doi A, Murai K, Sakane S, Saito Y, Kodama T, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 11
Pages: 3363
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Promote Tumor Growth Via Growth Differentiation Factor 15 Production.2021
Author(s)
Myojin Y, Hikita H, Sugiyama M, Sasaki Y, Fukumoto K, Sakane S, Makino Y, Takemura N, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Kobayashi S, Tatsumi T, Suemizu H, Eguchi H, Kokudo N, Mizokami M, Takehara T.
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Journal Title
Gastroenterology.
Volume: 160
Pages: 1741-1754
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Hepatic stellate cell autophagy promotes HCC progression via GDF152020
Author(s)
Yuta Myojin, Hayato Hikita, Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
Organizer
The Digital International Liver Congress of the European Association for the Study of the Liver
Int'l Joint Research
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