2018 Fiscal Year Annual Research Report
Establishing a 3D model of fibrosis in pancreatic cancer and analysis of interaction between tumor cells and stellate cells
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18H02797
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
狩野 光伸 岡山大学, ヘルスシステム統合科学研究科, 教授 (80447383)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 膵臓がん / 腫瘍微小環境 / 膵臓星状細胞（PSC） / 線維化 / 間質 / 細胞外基質 / 三次元培養 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは薬剤治療に抵抗性で予後不良である。研究代表者はその原因を、腫瘍細胞群を囲む腫瘍線維組織に求めてきた。しかし、どのように線維化が治療抵抗性に寄与していて、どう標的化すれば治療成績を改善できるのか、詳細はまだ明らかでない。代表者らが最近確立した、ヒト膵がん線維組織に由来する膵臓星状細胞（PSC）を3D（立体）培養する方法を用いると、従来の平面培養では不可能だった線維成分・細胞外基質（ECM）の可視化にin vitroで成功した。平成30年度は、ヒト膵がん由来PSCは、正常線維芽細胞においては見られない異常なECM改築を、TGF-β/ROCK/MMP経路ならびに糖タンパク質SPARC依存的な機序により示すことを明らかにし、報告した（Biomaterials, 2019）。同様の3D線維化組織中にさらに血管構造を形成させたのちに腫瘍細胞を加え、転移の解析に用いうることも示した(Biomaterials, 2018)。以上のように、本研究において用いている立体培養法では、実験系を構成する細胞を任意に選択し混合することができる。平成30年度には、この方法を基盤に、腫瘍細胞と線維芽細胞を種々の比率で混合・播種し、線維化組織を伴う3D腫瘍微小環境モデルの構築に成功した（投稿準備中）。これらのモデルの更なる改良ならびに解析を通じ、腫瘍細胞とPSCの相互作用によるECM産生・構築への影響の分子メカニズムを解析する。これを通じて、将来的に、線維化の薬剤抵抗性への影響と、線維組織の制御の方法を見出すことに資する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の計画において、平成30年度にはPSC単独におけるECM構築異常の機序解析ならびに、PSCならびに膵がんの共培養系の構築の検討を行うこととしており、いずれの項目についても順調な進展が得られたため。実際、前者に関しては、機序解析を実施し、その成果をBiomaterials誌に発表した。後者に関しても、機序解析に利用しうる実験条件の確立に成功しており、平成31年度以降に予定しているECM構造の可視化ならびに機序解析へ向けて順調に準備が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度には、線維芽細胞および腫瘍細胞の直接的な共培養系の再現性のよい実験条件の確立を達成することができ、安定的に線維化を伴う3D膵がん微小環境モデルの作製を行うことができる状況を実現した（投稿準備中）。同モデルを用い、平成31年度は申請当初の予定通り、各種ECM因子の可視化に着手する。とりわけ、経時的な変化を追うことにより、ECM改築の異常に注目する。さらに平成32年度以降に予定している機序解析に向けて、候補因子の探索を行う予定である。その際、引き続きPSC単独におけるECM異常構築の機序の解析を行い、共培養系における機序解析の参考とする。
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