2019 Fiscal Year Annual Research Report
Establishing a 3D model of fibrosis in pancreatic cancer and analysis of interaction between tumor cells and stellate cells
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18H02797
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
狩野 光伸 岡山大学, ヘルスシステム統合科学研究科, 教授 (80447383)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 膵臓がん / 腫瘍微小環境 / 膵臓星状細胞 / 線維化 / 間質 / 細胞外基質 / 三次元培養法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がんは薬剤治療に抵抗性で予後不良である。研究代表者はその原因を、腫瘍細胞群を囲む腫瘍線維組織に求めてきた。しかし、どのように線維化が治療抵抗性に寄与していて、どう標的化すれば治療成績を改善できるのか、詳細はまだ明らかでない。代表者らが最近確立した、ヒト膵がん線維組織に由来する膵臓星状細胞（PSC）を3D（立体）培養する方法を用いると、従来の平面培養では不可能だった線維成分・細胞外基質（ECM）の可視化にin vitroで成功した。平成30年度は、ヒト膵がん由来PSCは、正常線維芽細胞においては見られない異常なECM改築を、TGF-β/ROCK/MMP経路ならびに糖タンパク質SPARC依存的な機序により示すことを明らかにし、報告した（Biomaterials, 2019）。同様の3D線維化組織中ににさらに血管構造を形成させたのちに腫瘍細胞を加え、転移の解析に用いうることも示した(Biomaterials, 2018)。以上のように、本研究において用いている立体培養法では、実験系を構成する細胞を任意に選択し混合することができる。令和元年度には、この方法を基盤に、腫瘍細胞と線維芽細胞を種々の比率で混合・播種し、線維化組織を伴う3D腫瘍微小環境モデルの構築に成功した。同モデルを用い、腫瘍細胞との相互作用を通じ、線維芽細胞が活性化する機序の解析を行った（manuscript in revision）。さらに、同モデルにおいて、コラーゲンやフィブロネクチン等のECM因子の可視化に成功し、膵がん微小環境においてみられるECM構築異常を再現しうることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の計画では、令和元年度は膵臓星状細胞（PSC）単独での細胞が基質（ECM）構築異常の機序解析ならびにPSCおよび膵がん細胞の立体培養系におけるECM可視化を行うことを予定していた。前者については既に論文報告が完了（Biomaterials 2019）しており、後者については投稿後revise中であり、順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度には、線維芽細胞および腫瘍細胞の直接的な共培養系の再現性のよい実験条件の確立を達成した。具体的には、分担者・正宗が取得した複数の膵がん患者由来PSCを、複数の膵がん細胞株と多様な組合せで安定的に線維化を伴う3D膵がん微小環境モデルの作製を行うことができる状況を実現した（Biomaterials, accepted）。さらに、同モデルを用い、コラーゲンやフィブロネクチン等のECM因子の可視化に成功し、膵がん微小環境においてみられるECM構築異常を再現しうることを見出した。今年度は、当初予定どおり、ECM異常構築の機序解析を行う予定である。ECM異常構築の機序の解析にあたり、引き続きPSC単独におけるECM異常構築の機序の解析を行い、共培養系における機序解析の参考とする。探索および検証は各種小分子阻害剤投与やsiRNA処理による候補遺伝子のノックダウンを通じて行う。
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[Journal Article] In vivo rendezvous of small nucleic acid drugs with charge-matched block catiomers to target cancers2019
Author(s)
Watanabe S, Hayashi K, Toh K, Kim HJ, Liu X, Chaya H, Fukushima S, Katsushima K, Kondo Y, Uchida S, Ogura S, Nomoto T, Takemoto H, Cabral H, Kinoh H, Tanaka HY, Kano MR, Matsumoto Y, Fukuhara H, Uchida S, Nangaku M, Osada K, Nishiyama N, Miyata K, Kataoka K
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 10
Pages: 1-13
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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