2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of metabolic reprogramming induced by cellular environment and its application to control hepato-carcinogenesis
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18H02798
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
佐々木 裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (70235282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長岡 克弥 熊本大学, 病院, 助教 (00759524)
渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
直江 秀昭 熊本大学, 病院, 講師 (30599246)
荒木 令江 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80253722)
藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 特別招聘教授 (90199373)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 原発性肝癌 / 代謝リプログラミング / マルチオミクス解析 / 治療抵抗性 / 分子標的治療薬 / ヒストン脱メチル化酵素 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞外環境に適応した代謝リプログラミングが、肝癌の増殖進展や治療抵抗性獲得にどのように関与するかを検討している。具体的には、外部環境としての分子標的治療薬ソラフェニブ（SFN）に対する代謝リプログラミングを解析する目的で、作成したSFN耐性ヒト肝癌細胞株（以下、SFN耐性株）を用い、SFN刺激による遺伝子発現の変化を親株（感受性株）と比較検討した。その結果、SFN刺激により脂質代謝関連遺伝子群は両株とも有意に変化しており、細胞内代謝物のメタボローム解析から脂質合成が変動していることが確認された。加えて、SFN耐性株において転写因子SREBP1cの標的遺伝子群の有意な発現変化が認められた。次にsiRNAを用いたSREBP1cのknock-down実験より、SREBP1cは標的遺伝子の1つであるClusterinの発現を介して肝癌細胞のアポトーシス抵抗性獲得や細胞増殖にも関与することが明らかになった。
一方、SFN治療中肝癌患者を対象とし、治療効果の予測マーカーを探索する目的で血清蛋白質を網羅的に解析すると、治療前に比し開始後1か月に血清Clusterin値が上昇する症例では治療不応であり、in vitroの実験結果を反映していた。
SREBP1cは、絶食・摂食応答時の肝臓における脂肪酸・中性脂肪合成系遺伝子群の発現変動を調節する因子として報告されているが、今回の研究から、SFNに適応した細胞内代謝リプログラミングの担い手の1つとしてlipogenesisの促進とそれに伴うエネルギーの蓄積に働くと共に、標的遺伝子の1つであるClusterinの発現を介して、肝癌細胞のSFN薬剤耐性獲得の一翼を担うことが示された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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