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2019 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト脂肪性肝炎オルガノイドの作出に基づく疾患研究

Research Project

Project/Area Number 18H02800
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

武部 貴則  東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (20612625)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords脂肪性肝炎 / 線維化 / Wolman病 / オルガノイド
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、肝上皮細胞や間葉系細胞に加えて、免疫系細胞を含む多細胞系からなるヒト肝オルガノイド技術を活用することにより、脂肪性肝炎の試験管内病態再現系を構築し、炎症・線維化の分子基盤を明らかにすること、また、先天性の脂肪性肝炎を来すWolman病患者iPS細胞を用いてオルガノイドモデルの臨床外挿性を検証することを目的としている。
本年度は、ヒトiPS細胞から、多細胞系の肝オルガノイドを創出するために、肝星細胞やマクロファージの分化において重要であるレチノイン酸(RA)シグナルに着目し、オルガノイドの形成初期にRAパルス法を導入する培養手法を最適化した。その結果、肝上皮細胞に加えて、CD166陽性星細胞様細胞、CD68陽性クッパー様細胞を含む、免疫応答活性の付与されたヒト肝オルガノイドの創出に成功した。健常人由来iPS細胞から誘導した肝オルガノイドに、遊離脂肪酸であるオレイン酸の添加濃度や暴露期間を検討し、中性脂肪の蓄積、炎症性サイトカインの発現上昇、組織学な線維化反応の出現が誘導される刺激条件を最適化するに至った。また、リソソーム酸性リパーゼ(LAL)の活性が欠損しているWolman病患者iPS細胞を用いて、同様のプロトコルで脂肪性肝炎オルガノイドを作成して、健常人iPS細胞由来オルガノイドと比較したところ、オルガノイドないに顕著な脂肪蓄積が観察され、線維化応答も促進していることが明らかとなった。Wolman患者iPS細胞由来オルガノイドで生じるこれらの表現型は、リコンビナントLALを添加することにより解除されたことから、本オルガノイドモデルは、臨床診断時のLAL酵素活性と相関した脂肪性肝炎病態を再現していると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究において重要となる、免疫系細胞が付与されたヒトiPS細胞由来肝オルガノイドの創出の確立、脂肪性肝炎病態の試験管内再現、およびWolman病患者iPS細胞由来脂肪性肝炎オルガノイドの作成に成功している。得られた成果は国際的に権威のあるCell Metabolismへ掲載され、当初計画を超えて順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後はシングルセルRNA-seq解析を用いて炎症・線維化病態を増悪する分子基盤を1細胞レベルで解析するとともに、臨床治験薬の処理によって観察される病態改善効果をもとにした寛解のヒト特異的な機序に迫る予定である。

  • Research Products

    (27 results)

All 2020 2019

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 17 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Organoid Medicine in Hepatology2020

    • Author(s)
      Sakabe Kokoro、Takebe Takanori、Asai Akihiro
    • Journal Title

      Clinical Liver Disease

      Volume: 15 Pages: 3~8

    • DOI

      10.1002/cld.855

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The β-catenin/YAP signaling axis is a key regulator of melanoma-associated fibroblasts2019

    • Author(s)
      Liu Tianyi、Zhou Linli、Yang Kun、Iwasawa Kentaro、Kadekaro Ana Luisa、Takebe Takanori、Andl Thomas、Zhang Yuhang
    • Journal Title

      Signal Transduction and Targeted Therapy

      Volume: 4 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41392-019-0100-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] De Novo-Designed Near-Infrared Nanoaggregates for Super-Resolution Monitoring of Lysosomes in Cells, in Whole Organoids, and in Vivo2019

    • Author(s)
      Fang Hongbao、Yao Shankun、Chen Qixin、Liu Chunyan、Cai Yuqi、Geng Shanshan、Bai Yang、Tian Zhiqi、Zacharias Amanda L.、Takebe Takanori、Chen Yuncong、Guo Zijian、He Weijiang、Diao Jiajie
    • Journal Title

      ACS Nano

      Volume: 13 Pages: 14426~14436

    • DOI

      10.1021/acsnano.9b08011

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut?midgut boundary2019

    • Author(s)
      Koike Hiroyuki、Iwasawa Kentaro、Ouchi Rie、Maezawa Mari、Giesbrecht Kirsten、Saiki Norikazu、Ferguson Autumn、Kimura Masaki、Thompson Wendy L.、Wells James M.、Zorn Aaron M.、Takebe Takanori
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 574 Pages: 112~116

    • DOI

      10.1038/s41586-019-1598-0

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Creativity for a cure2019

    • Author(s)
      Takebe Takanori
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 25 Pages: 868~868

    • DOI

      10.1038/s41591-019-0471-x

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Organoids by design2019

    • Author(s)
      Takebe Takanori、Wells James M.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 364 Pages: 956~959

    • DOI

      10.1126/science.aaw7567

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Modeling Steatohepatitis in Humans with Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids2019

    • Author(s)
      Ouchi Rie、Togo Shodai、Kimura Masaki、Shinozawa Tadahiro、Koido Masaru、Koike Hiroyuki、Thompson Wendy、Karns Rebekah A.、Mayhew Christopher N.、McGrath Patrick S.、McCauley Heather A.、Zhang Ran-Ran、Lewis Kyle、Hakozaki Shoyo、Ferguson Autumn、Saiki Norikazu、Yoneyama Yosuke、Takebe Takanori, et al.
    • Journal Title

      Cell Metabolism

      Volume: 30 Pages: 374~384.

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2019.05.007

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Modeling Hepato-Biliary-Pancreatic Organogenesis towards Therapy2020

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      Tissue Organoids and Disease Keystone Symposia
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A forefront of human organoid medicine2020

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      Japan Society of Experimental Diabetes and Obesity
    • Invited
  • [Presentation] Potential of human organoid medicine2020

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      AMED Symposium
    • Invited
  • [Presentation] Promise and impact of human organoid transplantation2020

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      19th liver transplantation medical forum
    • Invited
  • [Presentation] Modeling hepato-biliary-pancreatic organogenesis from pluripotency2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      NYSCF Innovators Retreat
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Modeling hepato-biliary-pancreatic organogenesis in a dish2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      Nature Research Round Table
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Modeling hepatobiliary diseases in a dish2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      International Alagille meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The forefront of Organoid Medicine2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      ISSCR 2019 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Organoid by design2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      ISSCR 2019 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Organoid Medicine For Liver Disorders2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      ISSCR/KSSCR International Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The promise of organoid, medicine -from screen to therapeutics-2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      2019 Taiwan-TMDU Joint Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Organoid by Design: Modeling hepato-pancreato-biliary organogenesis2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      ITALY Nature Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Directing Complex Organogenesis from Human iPSC towards Therapy2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      The CiRA 2019 International Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The Era of Organoid Medicine2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      Japanese Society for Quality and Safety in Healthcare
    • Invited
  • [Presentation] Designer’s Organoids by Narrative Engineering2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Augmented Cell Engineering2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Next-gen drug development with human organoid technology2019

    • Author(s)
      Takanori Takebe
    • Organizer
      The Japanese Society for the Study of Xenobiotics
    • Invited
  • [Book] 実験医学2020年1月号iPS細胞のいま オルガノイド医療の可能性と課題2019

    • Author(s)
      大堀桃子,仁尾泰徳,川上絵理,武部貴則
    • Total Pages
      141
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-2527-7
  • [Book] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 オルガノイドを活用した医科学研究2019

    • Author(s)
      米山鷹介、武部貴則
    • Total Pages
      150
    • Publisher
      北隆館
    • ISBN
      17602-06
  • [Book] 決定版 オルガノイド実験スタンダード2019

    • Author(s)
      佐藤 俊朗、武部 貴則、永樂 元次
    • Total Pages
      372
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-2239-9

URL: 

Published: 2021-01-27  

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