2020 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
18H02800
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
武部 貴則 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (20612625)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 脂肪性肝炎 / 線維化 / Wolman病 / オルガノイド |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝上皮細胞や間葉系細胞に加えて、免疫系細胞を含む多細胞系からなるヒト肝オルガノイド技術を活用することにより、脂肪性肝炎の試験管内病態再現系を構築し、炎症・線維化の分子基盤を明らかにすること、また、先天性の脂肪性肝炎を来すWolman病患者iPS細胞を用いてオルガノイドモデルの臨床外挿性を検証することを目的としている。
本年度は、炎症・線維化応答を仲介する分子メカニズムをシングルセルRNA-seq（scRNA-seq）解析によって検討した。具体的には、健常人iPS細胞由来の正常肝オルガノイド、および、脂肪性肝炎オルガノイドを用いて酵素処理後に細胞分取し、合計約20,000細胞からなるscRNA-seqライブラリを構築した。特に肝星細胞様細胞群に対して、既知の肝星細胞マーカーの発現プロファイルをもとにサブクラスタの解析を進めた結果、特定の肝星細胞サブクラスタにおいて、細胞外マトリクスのリモデリング等の線維化関連遺伝子群の顕著な発現変動が認められた。さらに、この細胞集団において、変動遺伝子セットの中からシグナル伝達因子を抽出したところ、Wntや脂質メディエーター関連のシグナル因子が線維化応答と相関する変動パターンを示すことを見出した。また、このような肝星細胞の活性化応答は、肝細胞由来の特定のパラクライン因子によって上位制御されていることを示唆する知見も併せて得ることに成功した。以上を通じて、ヒト肝臓オルガノイドにおける炎症・線維化を増悪・寛解する分子メカニズム基盤を１細胞レベルで明らかにするに至った。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(43 results)
-
[Journal Article] High-Fidelity Drug-Induced Liver Injury Screen Using Human Pluripotent Stem Cell?Derived Organoids2021
Author(s)
Shinozawa T, Kimura M, Cai Y, Saiki N, Yoneyama Y, Ouchi R, Koike H, Maezawa M, Zhang RR, Dunn A, Ferguson A, Togo S, Lewis K, Thompson WL, Asai A, Takebe T.
-
Journal Title
Gastroenterology
Volume: 160
Pages: 831～846.e10
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Simultaneous Zn2+ tracking in multiple organelles using super-resolution morphology-correlated organelle identification in living cells2021
Author(s)
Fang H, Geng S, Hao M, Chen Q, Liu M, Liu C, Tian Z, Wang C, Takebe T, Guan JL, Chen Y, Guo Z, He W, Diao J.
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 109
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
[Journal Article] Modeling Human Bile Acid Transport and Synthesis in Stem Cell-Derived Hepatocytes with a Patient-Specific Mutation2021
Author(s)
Hayashi H, Osaka S, Sakabe K, Fukami A, Kishimoto E, Aihara E, Sabu Y, Mizutani A, Kusuhara H, Naritaka N, Zhang W, Huppert SS, Sakabe M, Nakamura T, Hu YC, Mayhew C, Setchell K, Takebe T, Asai A.
-
Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 16
Pages: 309～323
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Common Genetic Variation in Humans Impacts In Vitro Susceptibility to SARS-CoV-2 Infection2021
Author(s)
Dobrindt K, Hoagland DA, Seah C, Kassim B, OShea CP, Murphy A, Iskhakova M, Fernando MB, Powell SK, Deans PJM, Javidfar B, Peter C, Muller R, Uhl SA, Garcia MF, Kimura M, Iwasawa K, Crary JF, Kotton DN, Takebe T, Huckins LM, tenOever BR, Akbarian S, Brennand KJ.
-
Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 16
Pages: 505～518
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Single cell transcriptomics identifies a signaling network coordinating endoderm and mesoderm diversification during foregut organogenesis2020
Author(s)
Han L, Chaturvedi P, Kishimoto K, Koike H, Nasr T, Iwasawa K, Giesbrecht K, Witcher PC, Eicher A, Haines L, Lee Y, Shannon JM, Morimoto M, Wells JM, Takebe T, Zorn AM.
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: 4158
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury2020
Author(s)
Koido M, Kawakami E, Fukumura J, Noguchi Y, Ohori M, Nio Y, Nicoletti P, Aithal GP, Daly AK, Watkins PB, Anayama H, Dragan Y, Shinozawa T, Takebe T.
-
Journal Title
Nature Medicine
Volume: 26
Pages: 1541～1548
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Generation of human induced pluripotent stem cell-derived liver buds with chemically defined and animal origin-free media2020
Author(s)
Sekine K, Ogawa S, Tsuzuki S, Kobayashi T, Ikeda K, Nakanishi N, Takeuchi K, Kanai E, Otake Y, Okamoto S, Kobayashi T, Takebe T, Taniguchi H.
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 10
Pages: 17937
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
