2019 Fiscal Year Annual Research Report
Novel molecular basis underlying lethal arrhythmic syndrome due to mutations in cardiac Na/Ca exchanger gene
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18H02808
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧山 武 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 致死性不整脈 / Na-Ca交換体 / 早期再分極症候群 / QT短縮症候群 / ゲノム編集 / ノックインマウス / パッチクランプ / コンピュータシミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、心筋イオン輸送体に焦点を当てて致死性不整脈の新たな病因を探求することである。致死性不整脈の原因究明はQT延長症候群以外では十分に進んでおらず、イオンチャネルを候補遺伝子とする従来の手法で新たな病因を見出すのは困難である。申請者は最近、心電図QT時間の短縮と早期再分極(J波）を特徴とする致死性不整脈の蘇生症例において網羅的遺伝子解析を行い、心筋Na-Ca交換体（NCX）遺伝子の変異を同定した。フランスとの共同研究で、同様の臨床像を有し同一遺伝子上の変異を有する家系をさらに4家系同定した。最大の家系において全ゲノムシークエンスを行い、他の疾患遺伝子の関与が除外された。in vitro機能解析手法でNCXの機能低下を認め、活動電位のコンピュータシミュレーションではQT短縮が再現された。さらに、in vivoで機能異常を解明するために、ゲノム編集で変異導入マウスモデルを作成し、胚を前任地の長崎から国立循環器病研究センター(国循）に移転した。しかし国循の全施設移転に伴い、動物実験は7か月間研究が中断され、R2年2月から個体復元を再開した。これまで得られた研究成果をもとに、NCX変異による細胞内Ca制御異常という新たな疾患概念を確立し、心臓突然死の予知予防に応用する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
国循の全館移転に伴う7カ月の動物実験中断によって、動物実験が予定よりも遅れている。その他のin vitor実験や遺伝学的研究は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ノックインマウスの繁殖がR2年2月から可能となったので、頭数を増やしてin vivoの電気生理学的解析や心筋細胞の活動電位測定などの解析を集中的に進める。
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[Journal Article] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway2020
Author(s)
Miyao N, Hata Y, Izumi H, Nagaoka R, Oku Y, Takasaki I, Ishikawa T, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Yoshida T, Hasegawa H, Makita N, Nishida N, Mori H, Ichida F, Hirono K.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 15
Pages: 0227393～0227393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Desmin‐related myopathy characterized by non‐compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection2020
Author(s)
Tamiya R, Saito Y, Fukamachi D, Nagashima K, Aizawa Y, Ohkubo K, Hatta T, Sezai A, Tanaka M, Ishikawa T, Makita N, Sumitomo N, Okumura Y.
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Journal Title
ESC Heart Failure
Volume: 7
Pages: 1338～1343
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome2020
Author(s)
Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
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Journal Title
The FASEB Journal
Volume: 34
Pages: 6399～6417
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phenotype-Based High-Throughput Classification of Long QT Syndrome Subtypes Using Human Induced Pluripotent Stem Cells2019
Author(s)
Yoshinaga D, Baba S, Makiyama T, Shibata H, Hirata T, Akagi K, Matsuda K, Kohjitani H, Wuriyanghai Y, Umeda K, Yamamoto Y, Conklin BR, Horie M, Takita J, Heike T.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 13
Pages: 394～404
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A de novo gain-of-function KCND3 mutation in early repolarization syndrome2019
Author(s)
Takayama K, Ohno S, Ding W-G, Ashihara T, Fukumoto D, Wada Y, Makiyama T, Kise H, Hoshiai M, Matsuura H, Horie M.
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Journal Title
Heart Rhythm
Volume: 16
Pages: 1698～1706
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 患者由来iPS 細胞モデルを用いたCav 1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異がQT 延長症候群、Brugada 症候群を発症するメカニズムの解析2020
Author(s)
柏麻美, 牧山武, 糀谷泰, マウリッセン トーマス, ウリヤンハイ イミン, 山本雄大, ガオ ジンシャン, ファン ハイ, 今村知彦, 相澤卓範, 石川泰輔, 大野聖子, 豊田太, 佐藤誠一, 高橋一浩, ウォルツェン クヌート, 堀江稔, 蒔田直昌, 木村剛
Organizer
第97回日本生理学会大会
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[Presentation] Single Cell Electrophysiological Analysis of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Potential Imaging System2019
Author(s)
Yamamoto Y, Makiyama T, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Gao J, Kashiwa A, Huang H, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Suda K, Yoshida Y, Horie M, Makita N, Kimura T.
Organizer
第66回日本不整脈心電学会
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[Presentation] Modeling Overlap Syndrome of Long QT and Brugada Syndrome Associated with Induced Pluripotent Stem Cells2019
Author(s)
Kashiwa A, Makiyama T, Kohjitani H, Wuriyanghai Y, Yamamoto Y, Jungshan G, Huang H, Ishikawa T, Ohno S, Toyoda F, Sato S, Horie M, Makita N, Kimura T.
Organizer
The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K that Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-Type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells2019
Author(s)
Kashiwa A, Makiyama T, Kohjitani H, Hirose S, Gao J, Kashiwa A, Huang H, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Suda K, Yoshida Y, Horie M, Makita N, Kimura T.
Organizer
第66回日本不整脈心電学会
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[Presentation] 40th Heart Rhythm Scientific Sessions2019
Author(s)
Kohitani H, Kouda S, Himeno Y, Makiyama T, Kashiwa A, Wuriyanghai Y, Ymamaoto Y, Hiroe M, Kimura T, Noma A, Amano A.
Organizer
40th Heart Rhythm Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Cardiac Emerinopathy, Novel Nonsyndromic Xlinked Left Ventricular Noncompaction Associated With Progressive Atrial Conduction Disturbance2019
Author(s)
Ishikawa T, Barc J, Mishima H, Hirono K, Terada S, Kowase S, Sato T, Mukai Y, Yui Y, Ohkubo K, Kimoto H, Hata Y, Aiba T, Ohno S, Chishaki A, Shimizu W, Horie M, Ichida F, Nogami A, Yoshiura K, Schott JJ, Makita N.
Organizer
The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] 次世代シーケンス解析による特発性心室細動の遺伝背景の解明2019
Author(s)
謝颯琴, 高橋篤, 大野聖子, 鎌倉令, 石川泰輔, 植田初江, 斯波真理子, 南野直人, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 伊藤英樹, 宮本恵宏, 田中敏博, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 草野研吾, 安田聡, 相庭武司
Organizer
日本人類遺伝学会第64回大会
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[Presentation] Structural Insights into Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia-associated RyR2 Mutant Channels using a Three-dimensional In Silico Model2019
Author(s)
Gao J, Makiyama T, Ohno S, Yamamoto Y, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Kashiwa A, Huang H, Katou K, Horie M, Kimura T.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2019
Int'l Joint Research
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