2020 Fiscal Year Annual Research Report
Basic study of novel adrenomedullin derivatives to develop as a pharmaceutical drug of cardiovascular diseases
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18H02810
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 基生 宮崎大学, 医学部, 特任教授 (30796983)
永田 さやか 宮崎大学, 医学部, 助教 (00452920)
鶴田 敏博 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10389570)
加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 教授 (20274780)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アドレノメデュリン（AM） / PEG化AM / AM誘導体 / 高血圧症 / 心不全 / 脳血管性認知症 / AM受容体 / ｃAMP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アドレノメデュリン（AM）は本研究代表者が発見した強力な降圧作用を有した循環調節に重要な生理活性ペプチドである。我々は月1～2回の皮下投与で循環器疾患や炎症性疾患の治療薬として実用化可能な新規AM誘導体（PEG-AM）を発明した。本研究ではPEG-AMの循環器疾患治療薬としての実用化を目指す基盤的研究を推進した。具体的には次の3つのサブテーマについて研究を実施した。
１）PEG-AMの各種細胞への作用と作用機序の検討：PEG化されても、AM受容体に対する反応性や時間依存性、拮抗薬の効果等はAMとPEG-AMは受容体の親和性が弱くなっていることを除くと同等であることが明らかになった。このことから受容体に対する作用はAMとPEG-AMで同等の効果を示すことが考えられた。
２）PEG-AMの血行動態に対する効果：無麻酔・無拘束の条件で循環動態を観察できるテレメトリーシステムを用いて、PEG-AMをラットに投与した時の血行動態を明らかにした。予想と異なり、血中PEG-AMはAMより1000倍以上も高くなるのに、降圧効果はほとんどないことが明らかになった。AMの血管拡張性の降圧効果は血管内皮を通過して平滑筋に到達して血管拡張を起こすことが主要な機序と考えられた。
３）循環器疾患モデル動物でのPEG-AMの有用性：PEG-AMの降圧効果は弱かったが、治療抵抗性高血圧症モデルでは有意な血圧上昇の抑制が認められた。また、PEG-AMの単回皮下投与により、脳血管性認知症モデルでも明確な薬効が認められた。さらに、炎症性疾患のモデル動物でもPEG-AMの単回皮下投与により有用性が確認された。特に、PEG-AMは大量投与しても副作用となる急激な降圧はなく、炎症を抑制する作用は認められたことから、炎症が関与する循環器疾患の臓器障害の予防・治療薬として開発できる可能性が明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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