2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of familial aortic dissection by smooth muscle myosin mutation and elucidation of vascular aging mechanism
| Project/Area Number |
18H02811
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80512277)
宮川 拓也 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (50596559)
田之倉 優 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任教授 (60136786)
今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 平滑筋ミオシン / 家族性大動脈解離 / 血管老化機構 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
急性大動脈解離は致死性疾患である。その病態機序には不明の点が多い。我々は平滑筋ミオシン遺伝子Myh11の新規変異（Exon29 del 1263K）による遺伝性大動脈解離の家系を同定し、同一変異による大動脈解離モデルマウスを樹立した。この変異は平滑筋ミオシン重鎖尾部の4連続リジン残基が3連続に変化しており（4K→3K）、成長と共に大動脈平滑筋が収縮型形質から合成型に転換する。これは血管の早期老化である。しかし平滑筋ミオシン変異による血管老化と大動脈解離の分子機構は解明されていない。本研究では、我々が開発した平滑筋ミオシン変異（Exon29 del 1256K）マウスを用いて、平滑筋ミオシン変異の果たす役割を動脈、膀胱、子宮等種々の臓器で解析した。その結果、変異体マウスはアンジオテンシンIIの持続注入により、容易に大動脈解離を生じる。また、血管収縮反応が低下していることを見出した。また、エラスチン遺伝子の発現や細胞接着に関わるFAKの低下が明らかとなった。平滑筋ミオシン変異蛋白の分子構造解析も実施した。Myh11のK1256を含むライトメロミオシン(LMM)フラグメントの結晶構造を分解能3.5Åで決定した。その結果、LMMフラグメントのN末端領域がコイルドコイルを形成することが示された。一方、LMMフラグメントのK1256を含む4つの連続したリジン残基（4K配列）とそれよりC末端側の領域では電子密度が観測されなかった。このことから、当初予測とは異なりLMMフラグメントのコイルドコイルは4K配列で解れて揺らいだ構造をとることが強く示唆された。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(1 results)
