2019 Fiscal Year Annual Research Report
Role of ERK2 in Ectopic Fat deposition and Cardiovascular Complications of Type II Diabetes
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18H02815
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
足立 健 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022)
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 准教授 (10505267)
井戸 康夫 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (50814133)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂肪細胞 / 肥満 / 2型糖尿病 / ERK2 / インスリン / 血管内皮機能 / 活性酸素種 / 臓器連関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Metabolic Syndrome/2型糖尿病（Mets/DM2）は内臓脂肪蓄積、脂質・糖代謝異常の複合病であり、インスリン抵抗性と血管内皮障害を基盤とした心血管合併症が予後規定因子である。内臓脂肪蓄積は心血管合併症に大きく関与するが、その機序は不明である。インスリン抵抗性時に増強するシグナル分子であるExtracellular regulatory kinase2（ERK2）の肝細胞、血管内皮細胞、神経細胞、脂肪細胞特異的欠損マウスに高脂肪高ショ糖食を負荷（HFHSD）して、Mets/DM2の臓器特異的ERK2の役割を探索し、臓器連関について検討を加える。特に、脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）では選択的に皮下脂肪細胞の分化が障害され、脂肪細胞に蓄積できない脂質の血中濃度が上昇して脂肪肝・腸間膜・血管周囲・心臓周囲、腎臓周囲の脂肪沈着が観察された。本研究ではこのモデルを用いて、ERK2による脂質代謝・異所性脂肪沈着の調節機序と、心血管障害誘発の機序を検討し、Mets/DM2心血管合併症の病態解明と新規治療法開発を検討することを目的とする。
今までに、肝臓特異性ERK2欠損マウス（LE2KO）のHFHSDでは脂肪肝増悪と慢性炎症、血管内皮特異性ERK2欠損マウスののHFHSD 負荷ではNO合成増加による血管内皮機能改善とインスリン抵抗性改善のデータを得た。現在進行中のAE2KOのHFHSD負荷では異所性脂肪沈着による臓器障害の検討が進んでいる。これまでにわかった事は、異所性脂肪沈着は炎症性サイトカインによる慢性炎症が起き、骨格筋機能障害と脂肪肝園の進展によりインスリン抵抗性が著明に悪化する。また、血管周囲脂肪異常と、代謝・慢性炎症により酸化ストレスを伴う血管内皮障害が起こる。現在他臓器の解析も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）LE2KOのHFHSD負荷モデルにおいてAMPKの活性低下が判明した。また、糖尿病マウス(db/dbマウス)において、SERCA2活性化剤（CDN1163）を投与したところ、糖代謝、インスリン抵抗性、血管内皮機能、骨格筋機能の改善を認めた。EE2KOマウスでは血管壁からのTXA2合成が下がり、血管壁の酸化ストレス軽減、NO合成が増加し、インスリン抵抗性改善、脂肪肝改善が認められた。この作用は、TXA2受容体阻害剤S18886の慢性投与と類似していた。
２）新規に開始したAE2KOのHFHSD負荷では種々の臓器に異所性脂肪沈着が起こり、酸化ストレスを介して臓器障害が起こる事が判明した。脂肪肝の増加による繊維化を伴った肝炎、骨格筋脂肪沈着によるミトコンドリア機能障害と運動能力低下、血管周囲脂肪沈着による血管壁酸化ストレスの増大と、内皮機能低下を認めた。
３）AE2KOのHFHSD負荷においては、皮下脂肪の分化障害が起こり、リパーゼやPPAR-αの発現低下を認めた。この分化障害が脂肪蓄積低下により異所性脂肪沈着と臓器障害に働くと考えられた。
４）血管周囲脂肪（PVAT）と内皮機能について検討した。正常血管では、PVAT血管内皮機能促進に働く。これに対し、AE2KOのHFHSD負荷ではPVATがIL-1βを含む血管障害因子を放出して血管障害を増悪させていることが判明した。
５）AE2KOのHFHSD負荷では腎臓周囲脂肪の炎症による腎機能障害、尿細管障害、心臓周囲脂肪沈着による慢性炎症、また高血圧を認めた。
６）神経特異的ERK2欠損マウス（NE2KO）では徐脈となる。また糖尿病を誘発したところ、対糖能改善と血管内皮機能改善のデータを得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）LE2KO, EE2KO, CDN1163のデータは現在投稿、もしくは投稿準備中である。２）AE2KO のHFHSD負荷について、皮下脂肪細胞分化障害、異所性脂肪沈着、インスリン抵抗性増悪、血管内皮機能については国内外の発表で夜会評価を得た。（日本循環器学会、アメリカ心臓病学会、欧州心臓病学会）この第一報を現在執筆中である。３）腎機能検査、心機能検査、病理学的検討を行い、AE2KOのHFHSDにおける慢性腎臓病、高血圧、慢性心臓病について評価を行う。（大小血管の内皮機能測定機、メタボリックチェンバー、心エコー・ミラーカテーテル、植え込み型心電図・持続圧モニター、不整脈誘発装置を用いる。）これにより、異所性脂肪沈着で起こる心腎連関の特徴を調べる。４）AE2KOのHFHSDにSGLT2阻害剤を投与し、心血管の脂肪沈着、腎障害を改善するかを観察し、SGLT2の脂質代謝改善を介した心臓・腎臓保護作用を検討する。５） AE2KO のHFHSD負荷についてメタボローム解析（慶應大学 菱木）、脂質解析（リピドーム）、サイトカインアレー等を駆使して、心血管障害に関与する因子・経路の同定を行う。６）ERK2を介した臓器連関の解明：脂質合成能の高い脳・神経の関与を検討するためにNE2KOのHFHSD負荷の検討を進める。耐糖能改善作用にGLP-1分泌が関与するかを検討する。７）PVATの特性について、Gene Chipメタボローム等を用いて血管障害物質の同定を行い、将来のDrug Targetを探索する。
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