2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role of ERK2 in Ectopic Fat deposition and Cardiovascular Complications of Type II Diabetes
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18H02815
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
足立 健 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022) [Withdrawn]
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
井戸 康夫 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (50814133)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | メタボリックシンドローム / ERK2 / 一酸化窒素 / インスリン抵抗性 / 内皮依存性血管拡張 / 活性酸素種 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は脂肪特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）を用いた肥満における異所性脂肪沈着の研究に著明な進展が見られた。ダパグリフロジンが異所性脂肪沈着を著明に軽減し、脂肪肝の改善とインスリン抵抗性の改善に働くことが示された。機序の一つとして骨格筋における脂肪酸酸化が改善して、ミトコンドリア機能が改善することがわかった。ミトコンドリア呼吸鎖の機能測定により、特にコハク酸投与時の酸素消費改善を認め、脂質代謝の改善に大きく寄与している事が判明した。また、脂肪組織のRNA Sequence Analysisにより、ERK2がミトコンドリアの遺伝子発現に大きく影響している可能性が示唆された。これはERK1欠損では認められず、ERK1/ERK2の間に作用点の違いがあることが示唆された。
内皮依存性ERK2欠損マウス（EE2KO）では,高脂肪食負荷において内皮依存性血管収縮因子（EDCF）放出が減少して、内皮機能改善を介してインスリン抵抗性と脂肪肝が改善する事が判明して、現在投稿中である。また、EE2KOに低酸素負荷を与えたところEDCFの低下とeNOSのuncouple改善を認め、低酸素性肺高血圧症が改善する事が判明した。これについても現在結果を集積し投稿準備中である。内皮細胞でのERK2 がeNOS Uncouplingを制御する事は、今後種々の心血管病治療につながりうる成果である。
SM22CreによるERK2欠損マウスでは血管平滑筋とともに心筋でもERK2の欠損を認めた。このマウスでは血管内皮障害のみならず、冠動脈周囲に炎症が波及して心筋症が自然発症して自然死が認められた。このマウスを用いてERK2の心筋症への関与を検討して、抗がん剤の心毒性に対して考察を加えたい。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Effectiveness of the d-ROMs oxidative stress test to predict long-term cardiovascular mortality.2022
Author(s)
Hitomi Y, Masaki N, Ishinoda Y, Ido Y, Iwashita M, Yumita Y, Kagami K, Yasuda R, Ikegami Y, Toya T, Namba T, Nagatomo Y, Takase B, Adachi T
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 354
Pages: 43-47
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 2 Activator Ameliorates Endothelial Dysfunction; Insulin Resistance in Diabetic Mice2022
Author(s)
2)Kimura T, Kagami K, Sato A, Osaki A, Ito K, Horii S, Toya T, Masaki N, Yasuda R, Nagatomo Y, Adachi T.
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Journal Title
Cells: Cellular Metabolism 2022 in press
Volume: XXX
Pages: XXX
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] SERCA2 C674S Modification Leads to Ca2+ Mishandling with Hypertrophy in Right Ventricular Exposed to Hypoxia2021
Author(s)
Kazuki Kagami, Kei Ito, Hirotaka Yada, Yusuke Yumita, Midori Iwashita, Yuki Ishinoda, Takayuki Namba, Takumi Toya, Yasuo Ido, Yuji Nagatomo, Takeshi Adachi
Organizer
American Heart Association Scientific sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic Value of Diffusion-Weighted Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Hospitalized Heart Failure Patients2021
Author(s)
Kazuki Kagami, Takumi Toya, shunpei Kuwaki, Atsushi Sato, Yusuke Yumita, Ayumu Osaki, Midori Iwashita, Risako Yasuda, Yukinori Ikegami, Takayuki Namba, Nobuyuki Masaki, Yuji Nagatomo , Katsumi Hayashi, Takeshi Adachi
Organizer
American Heart Association Scientific sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Endothelial Extracellular Signal-Regulated Kinase 2 Contributed to the Development of Pulmonary Arterial Hypertension in Mice Through the Impairment of Endothelial Nitric Oxide Synthase Function2021
Author(s)
Yusuke Yumita, Kazuki Kagami, Yuki Ishinoda, Midori Iwashita,Takumi Toya, Yukinori Ikegami, Takayuki Namba, Nobuyuki Masaki, Yasuo Ido, Yuji Nagatomo, Takeshi Adachi
Organizer
American Heart Association Scientific sessions
Int'l Joint Research
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[Presentation] Endothelial Extracellular Signal-Regulated Kinase 2 Contributed to the Development of Pulmonary Arterial Hypertension in Mice Through the Impairment of Endothelial Nitric Oxide Synthase Function2021
Author(s)
Yusuke Yumita, Kazuki Kagami, Yuki Ishinoda, Midori Iwashita, Takumi Toya, Yukinori Ikegami, Takayuki Namba, Nobuyuki Masaki, Yasuo Ido, Yuji Nagatomo, Takeshi Adachi
Organizer
日本循環器学会学術総会
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[Presentation] SM22α-Cre Driven Extracellular Signal-Regulated Kinase 2 Knockout Mice Causes Cardiac Failure and Vascular Dysfunction.2021
Author(s)
Kazuki Kagami, Yusuke Yumita, Midori Iwashita, Yuki Ishinoda, Takayuki Namba, Takumi Toya, Risako Yasuda, Yukinori Ikegami, Nobuyuki Masaki, Yasuo Ido, Yuji Nagatomo, Takeshi Adachi
Organizer
The 5th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
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