2018 Fiscal Year Annual Research Report
免疫チェックポイント分子阻害を利用した細胞内寄生菌感染に対する新規ワクチンの開発
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18H02818
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
須田 隆文 浜松医科大学, 医学部, 教授 (30291397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榎本 紀之 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (50436961)
中村 祐太郎 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (60436962)
永田 年 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90275024)
藤澤 朋幸 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20402357)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 樹状細胞 / 免疫チェックポイント分子 / PD-1/PD-L1 / ワクチン / 細胞内寄生菌感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年は、基礎的な研究として、卵白アルブミン（OVA）由来の細胞障害性T細胞（CTL）エピトープ（SYNFEKL）特異的なT細胞受容体（TCR）をもつOT-Iトランスジェニックマウスを用いて、in vitroにおいて、PD-1/PD-L1経路の阻害が樹状細胞（DC）の抗原提示能を高めるか否かを検討した。
1．まず、前段階として、LPSで刺激し、成熟させたマウス骨髄由来DCはPD-L1を強発現することを確認し、また、OTマウス由来のCD8陽性T細胞にも活性化される過程でPD-Iの発現が強く誘導されることを確認した。
2．次に、OT-Iマウス由来の脾臓CD8陽性T細胞と、マウス骨髄由来DC、CTLエピトープ・ペプチドを共培養し、IFNγ産生、CD8陽性T細胞の増殖に、抗PD-1抗体、あるいは抗PD-L1抗体添加が与える影響を検討した。しかし、予想に反して、少なくともin vitroでは、これらの抗体によるPD-1/PD-L1経路の阻害は、IFNγ産生やCD8陽性T細胞の増殖を高めることはなかった。
3．様々な条件を変えて、同様の実験を行ったが同じ結果であったため、次に、代表的な細胞内寄生菌感染症のモデルとなるリステリア菌のCTLエピトープ・ペプチド（LLO91-99)をDCにパルスし、naiveマウスに接種し、その後、抗PD-1抗体、あるいは抗PD-L1抗体を腹腔内投与するというvivoの実験に移った。その結果、抗PD-1抗体、あるいは抗PD-L1抗体投与によって、LLO91-99特異的なT細胞受容体をもつCTLの増加、また、脾細胞においてLLO91-99特異的IFNγの産生が高まることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
最初のin vitroでは想定したような結果がでなかったため、研究全体の進捗は若干遅れたが、直近のScienceに報告されたように、「DCは、PD-L1を強発現していても、CD80やCD86などの共役分子の発現によって、PD-1/PD-L1の結合が阻害される」と言うことを、ある意味証明することとなった（今回用いた成熟DCは、PD-L1と共に、CD80とCD86を強発現していた）。但し、次に行ったin vivoのリステリア菌を用いた実験では、preliminaryではあるがpromisingな結果が得られており、生体においては、その他のPD-L1を発現している細胞が、リステリア菌に対するCTL誘導に関わっている可能性を示唆する興味深い結果であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
リステリア菌による細胞内寄生菌感染症モデルを用いて、リステリア菌パルスDCワクチン接種後、抗PD-1抗体、あるいは抗PD-L1抗体を腹腔内投与することによって、まず、リステリア菌特異的CTLの誘導能とその機能が増強されることを確認し、最終的には、リステリア菌を接種する感染モデルにおいて、その感染防御誘導能を検討する。
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[Presentation] Mutlidisciplinary Analysis of Thoracic Lesions in patients with Systemic Lupus Erythematosus: A Retrospective Multicenter Study2018
Author(s)
Enomoto N, Egashira R, Tabata K, Hashisako M, Waseda Y, Ishizuka T, Watanabe S, Kasahara K, Izumi S, Shiraki A, Miyamoto A, Kishi K, Kishaba T, Sugimoto C, Inoue Y, Kataoka K, Kondoh Y, Tsuchiya Y, Baba T, Kitani M, Sugiura H, Tanaka T, Sumikawa H, Suda T
Organizer
American Thoracic Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic Factors in Patients with Chronic Pulmonary Aspergillosis2018
Author(s)
Furuhashi K, Sakurai S, Kamiya Y, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T
Organizer
American Thoracic Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody in Patients with Idiopathic Interstitial Pneumonias2018
Author(s)
Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T
Organizer
American Thoracic Society
Int'l Joint Research
