2018 Fiscal Year Annual Research Report
ドライバー癌遺伝子により誘導される細胞老化 (OIS) を利用した肺癌治療の開発
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18H02819
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
佐藤 光夫 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (70467281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷 哲成 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30621635)
湯川 博 名古屋大学, 未来社会創造機構, 特任准教授 (30634646)
田中 一大 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40809810)
横井 香平 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60378007)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 細胞老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【本課題の目的】肺癌のドライバー癌遺伝子の一つ変異KRASは腺癌の20％程度に認められるが、その標的治療の開発は未成功である。これは変異KRASの癌化シグナルの薬物的な遮断が困難なためである。応募者は正常気管支モデルであるHBEC実験系を確立し（Sato, Cancer Res 2006）、さらに、変異KRASをHBECに導入すると悪性度の増強にもかかわらず細胞分裂を停止する現象を発見した（Sato, Mol Cancer Res 2013）。これは正常細胞が癌化を防御する機構の一つ癌遺伝子誘導細胞老化（oncogene-induced senescence; OIS）である。以上より、応募者は変異KRAS肺癌の新たな治療として変異KRASシグナルの遮断ではなく、OISを活用する治療を着想した。その実現のために、まず、HBECを用いて、OIS抑制作用を表現型とする機能的なプールshRNAスクリーニングを実施し、複数の標的候補を特定した。特に、肺癌細胞株が高発現する遺伝子Xは小分子化合物による治療標的となる可能性があるため、学内創薬産学協同研究センター（ラクオリア創薬株式会社）化合物スクリーニングを予定した（機密保持契約締結済み）。本研究はこれらの研究を発展させ、変異KRASならびに変異EGFRやALK遺伝子によるOIS誘導治療の開発を目的とする。
【2018年度の成果】
遺伝子Xのターゲットバリデーションを完了した。5万化合物のハイスループットスクリーニング（HTS）を実施しヒット化合物の再現性や化学構造に基づき、2018年12月までに候補化合物を10個まで絞り込んだ。また、遺伝子X阻害による増殖抑制のメカニズム解明のための実験を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
5万化合物のハイスループットスクリーニング（HTS）を実施しヒット化合物の再現性や化学構造に基づき、治療候補化合物を10個まで絞り込んでおりおおむね順調と判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
①ハイスループットスクリーニング（HTS）から同定された10個のシード候補化合物の選択性を確認する。そのために、候補化合物が遺伝子Ｘと相同性のある遺伝子産物の酵素活性をどの程度阻害するかを調べ、より選択性の高い化合物を選択する（シード化合物）。②さらに、次ステージのスクリーニング系として、複数の肺癌細胞株ならびにコントロール正常細胞(HBEC、初代培養気道上皮細胞NHBEなど)における、化合物の増殖抑制効果を決定し、より増殖抑制効果の高いシード化合物を選択する。③上記①②で絞り込まれるシード化合物の構造活性相関（Structure-Activity Relationship: SAR)解析を実施する。④SARの結果に基づいて新規化合物（リード化合物）を合成する。⑤リード化合物および遺伝子X産物との結晶構造解析をProteinWave社と秘密保持契約締結の上で実施する。⑥新規化合物に対して評価・解析およびデザイン・合成のステップを繰り返し実施し、さらに薬効の優れる化合物を合成する。⑦上記と併行して、遺伝子X阻害の癌細胞の増殖抑制機序の解明も継続実施する。
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