2018 Fiscal Year Annual Research Report
Diagnosis and remedy for mitochondria-related nephropathy
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18H02822
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ミトコンドリア病 / ミトコンドリア関連腎疾患 / Mitochonic acid 5（MA-5） / ATP / ミトフィリン / ミトコンドリアROS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアは生体の細胞内エネルギー産生の90%以上を担い、その機能異常はミトコンドリア由来酸化ストレス(mitROS)の増加とATPの減少により様々な病態を引き起こす。またミトコンドリア障害が糖尿病性腎症、急性腎障害、慢性腎不全、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の原因となること報告されている。その治療には抗酸化剤が用いられるがミトコンドリアの機能を根本的に改善する治療法はなかった。我々は植物ホルモンであるインドール酢酸をリード化合物としたインドール化合物Mitochonic acid 5：MA-5にATPを増加させる作用があることを見いだした。ミトコンドリア病患者由来線維芽細胞ではグルタチオン(GSH)合成阻害剤投与によるGSH枯渇でmitROSが増加し酸化ストレスによる細胞死が誘導されるが、MA-5投与は細胞生存率が濃度依存性に上昇と細胞内ATP量の増加をもたらしmito-ROS産生は減少させた。MA-5の結合蛋白質を探索したとこるcrista junctionsに存在するMINOS構成蛋白質であるMitofilin/Mic60を同定した。MA-5は遺伝的背景の異なる様々なミトコンドリア病患者由来皮膚線維芽細胞25名中24名の細胞酸化ストレス下における細胞死亡率を改善させた。次にミトコンドリア病モデルマウスMitomiceにMA-5を投与すると生存率が改善し心臓と腎臓のミトコンドリア呼吸活性が上昇し、腎虚血再灌流傷害やシスプラチン腎症害モデルにMA-5を投与すると腎機能と組織障害の改善を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物モデルでの確認ができている。患者由来皮膚線維芽細胞の殆どでその効果が確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請書の予定とおり研究を継続してMA-5はミトコンドリア蛋白質に直接結合しミトコンドリア機能異常下にATP量を上昇させて細胞生存率を上昇させる新たなタイプのミトコンドリア病および関連疾患の治療薬となる可能性を引き続き探索する
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[Journal Article] Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model.2018
Author(s)
Mishima E, Fukuda S, Kanemitsu Y, Saigusa D, Mukawa C, Asaji K, Matsumoto Y, Tsukamoto H, Tachikawa T, Tsukimi T, Fukuda NN, Ho HJ, Kikuchi K, Suzuki C, Nanto F, Suzuki T, Ito S, Soga T, Tomioka Y, Abe T.
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol.
Volume: 315
Pages: F824-F833
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Focal Segmental Glomerulosclerosis Associated with Chronic Progressive External Ophthalmoplegia and Mitochondrial DNA A3243G Mutation.2018
Author(s)
Narumi K, Mishima E, Akiyama Y, Matsuhashi T, Nakamichi T, Kisu K, Nishiyama S, Ikenouchi H, Kikuchi A, Izumi R, Miyazaki M, Abe T, Sato H, Ito S.
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Journal Title
Nephron
Volume: 138
Pages: 243-248
DOI
Peer Reviewed
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