2018 Fiscal Year Annual Research Report
表皮脂質の異常による魚鱗癬発症メカニズムの解明と新規治療薬開発への展開
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18H02832
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
室 慶直 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80270990)
河野 通浩 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60319324)
武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 遺伝子 / 脂質 / 角化 / 魚鱗癬 / 表皮 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、大きく分けて、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」の３つのプロジェクトを実施して来ている。本年度においては、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」と「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」とを、主に併行して進めたが、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」についても、一部着手した。具体的な本年度の研究実績の概要は以下である。
１）常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト：全国的な常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者臨床情報と病因の遺伝情報（主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異）を患者レジストリへ登録、データバンクを作成した。集積した常染色体劣性先天性魚鱗癬患者からのDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクも作成した。
２）常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト：実際の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の病因遺伝子変異をCRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いてノックインした真の疾患モデル細胞、モデルマウスを作成した。
３）常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト：上記の真の常染色体劣性先天性魚鱗癬モデル細胞を用いて、化合物ライブラリーをスクリーニングした。さらに、既存薬ライブラリーについてもドラッグ・リポジショニングを目指してスクリーニングを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成30年10月、ヒト病因遺伝子変異を有する真の疾患モデル細胞を用いた化合物ライブラリーのスクリーニングを施行する過程で、治療効果についての有効なスクリーニングを行う為には、当初予定していた化合物の種類、濃度では不十分、不適切なことが判明した。この問題を解決するため、有効なスクリーニングに最適な化合物の種類と濃度について改めて調査、検討する必要が生じた。それらの事前調査に想定以上の時間を要したため、研究の進捗にやや遅れを生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も引き続き、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」の３つのプロジェクトを並行して進める。具体的な研究の推進方策は以下である。
１）常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト：引き続き、全国的な常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者臨床情報と病因の遺伝情報（主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異）を患者レジストリへ登録、データバンクを作る。初年度に引き続き、集積した常染色体劣性先天性魚鱗癬患者からのDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクを作成する。
２）常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト：引き続き、実際の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の病因遺伝子変異をCRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いてノックインした真の疾患モデルマウスを用いて、皮膚の角化障害の評価と表皮脂質分析を施行する。
３）常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト：これまでに作成した真の常染色体劣性先天性魚鱗癬モデル細胞を用いて、引き続き、化合物ライブラリーをスクリーニングし、魚鱗癬治療薬候補の選定を行う。さらに、既存薬ライブラリーについてもドラッグ・リポジショニングを目指してスクリーニングを進める。
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[Journal Article] More than keratitis, ichthyosis, and deafness: multisystem effects of lethal GJB2 mutations.2019
Author(s)
Lilly E, Bunick CG, Maley AM, Zhang S, Spraker MK, Theos AJ, Vivar KL, Seminario-Vidal L, Bennett AE, Sidbury R, Ogawa Y, Akiyama M, Binder B, Hadj-Rabia S, Morotti RA, Glusac EJ, Choate KA, Richard G, Milstone LM
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Journal Title
J Am Acad Dermatol
Volume: 80
Pages: 617-625
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cross-sectional survey on disease severity in Japanese patients with harlequin ichthyosis/ichthyosis: syndromic forms and quality-of-life analysis in a subgroup.2018
Author(s)
Murase C, Takeichi T, Shibata A, Nakatochi M, Kinoshita F, Kubo A, Nakajima K, Ishii N, Amano H, Masuda K, Kawakami H, Kanekura T, Washio K, Asano M, Teramura K, Akasaka E, Tohyama M, Hatano Y, Ochiai T, Moriwaki S, Sato T, Ishida-Yamamoto A, Seishima M, Kurosawa M, Ikeda S, Akiyama M
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 92
Pages: 127-133
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency.2018
Author(s)
Takeichi T, Okuno Y, Kawamoto A, Inoue T, Nagamoto E, Murase C, Shimizu E, Tanaka K, Kageshita Y, Fukushima S, Kono M, Ishikawa J, Ihn H, Takahashi Y, Akiyama M
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Journal Title
J Lipid Res
Volume: 59
Pages: 2413-2420
DOI
Peer Reviewed
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