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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanisms for effectiveness of hypo-methylating agent for TP53-mutated MDS

Research Project

Project/Area Number 18H02836
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

南谷 泰仁  京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60451811)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords骨髄異形成症候群 / 脱メチル化剤 / TP53
Outline of Annual Research Achievements

骨髄異形成症候群に対する脱メチル化剤であるアザシチジン治療前後の検体を用いて、標的シークエンス、全ゲノム解析、RNA-seq、単細胞解析等の手法を併せて用い、有効性症例にみられる特徴を検討した。治療後のクローンサイズの測定は臨床的な反応性と概してよく相関するものの、例外的な症例が観察された。例えば良好な反応性が得られたにもかかわらずクローンサイズが大きな症例であり、内部のシグナル経路遺伝子に変異を有するサブクローンが縮小し、クローン性造血にみられるTET2等の変異をもつクローンが残存しているという特徴を有していた。もう一つには、治療反応性が不良であるにもかかわらずクローンサイズが小さな症例で、そのような症例の80%がDDX41胚細胞変異陽性例であることがわかった。DDX41変異陽性例ではDDX41が主たるクローンを構成するにもかかわらずそのサイズは小さく、芽球割合は他の変異と比べて高いという特徴を有していた。全ゲノム解析をおこなったところ、クローンの存在を認めたものの、明らかなドラーバー変異を認めなかった。さらに治療後に、PPM1D変異クローンが新たに出現することを確認した。これらのクローンはTP53変異陽性症例に対して治療が奏功した症例に多く出現していた。単細胞変異解析によると、PPM1D変異はTP53変異とは別のクローンを構成しており、治療後に特徴的にみられる非腫瘍性のクローン性造血と考えられた。これらの結果を総合し、生存期間に対する新規の予後予測モデルを構築した。その結果、治療前のリスクや変異プロファイル、臨床的反応性に加え、治療後の最大のクローンのサイズが独立した因子となり、この因子を順次加えることでモデルの尤度は段階的に向上し、予測性能も段階的に上昇した。当該治療における予後予測を含め、治療反応性のメカニズムの一部を明らかにした。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Absence of a common founder mutation in patients with cooccurring myelodysplastic syndrome and plasma cell disorder2021

    • Author(s)
      Klimkowska Monika、Nannya Yasuhito、Gran Charlotte、M?nsson Robert、Douagi Iyadh、Ogawa Seishi、Nahi Hareth、Tobiasson Magnus
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 137 Pages: 1260~1263

    • DOI

      10.1182/blood.2020007555

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes2020

    • Author(s)
      Bernard Elsa、Nannya Yasuhito, et al.,
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 26 Pages: 1549~1556

    • DOI

      10.1038/s41591-020-1008-z

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] The role of germline and somatic DDX41 mutations on myeloid malignancies2020

    • Author(s)
      Yasuhito Nannya et., al
    • Organizer
      第79回日本癌学会総会
  • [Presentation] The role of germline and somatic DDX41 mutations on myeloid malignancies2020

    • Author(s)
      Yasuhito Nannya et., al
    • Organizer
      第82回日本血液学会学術集会総会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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