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2019 Fiscal Year Annual Research Report

感染記憶がもたらす造血幹細胞の機能障害と疾患発症の分子基盤解明

Research Project

Project/Area Number 18H02842
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

指田 吾郎  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsストレス / 骨髄異形成症候群 / 老化 / エピゲノム / DNAメチル化 / TET2 / クロナール造血
Outline of Annual Research Achievements

老化とは、感染など様々なストレスによる臓器・個体レべルの生体内ネットワークの恒常性破綻であり、臓器機能低下やがんなどの疾患発症を促進する。ただ し、複雑な生物学的応答のもとで、がん発症に至る分子基盤は明白でない。高齢者に好発する骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞より発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を生じる予後不良ながんである。MDSは造血幹細胞より発生するクローン性造血器腫瘍であり、一部が急性骨髄性白血病(AML) に移行する高齢者に好発するがんである。近年、健常高齢者でTET2変異を伴ったクローナル造血が高頻度に存在することが注目されているが、高齢者のクローナル造血がすべて造血器腫瘍発症に結びつかないことから、付加的なゲノムまたはエピゲノム変異が必要と推察される。また、疫学データは老化とがんであるMDS発症との関連を強く支持するが、加齢に伴った環境ストレスによる造血不全とMDS発症との因果関係は不明である。こうした状況のなか、申請者は、老化に伴うがん発症機構を理解するために、MDS発症過程を模して感染ストレスを負荷したDNA脱メチル化酵素・TET2変異マウスモデルを新たに作製した。本研究では、感染ストレスによって惹起されたエピゲノム変化が継承されて、 造血機能障害を来すとともに、クローナル造血からMDS発症に至る分子基盤を解析している。以上、感染記憶による造血幹細胞の機能障害とMDS発症の分子基盤を解明して、さらに、エピゲノム初期化によるMDS発症予防を試みる。本研究は、持続的な慢性炎症ではなく、短期の感染ストレスによるエピゲノム変化がMDS発症を促進するメカニズムの解明が目的である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

老化に伴うがん発症機構を理解するために、感染ストレスによる造血幹細胞の機能低下とMDS発症の分子メカニズムを、感染ストレスによって惹起されたエピゲノム変化の観点から解析している。現在、幹細胞における感染ストレス後の遺伝子発現・エピゲノム変化の統合的な検証は完了しており、MDS発症に関連する遺伝子と変動するネットワークを同定した。

Strategy for Future Research Activity

老化または感染ストレウに伴うMDS発症機構を理解するために、現在までに、造血幹細胞における感染ストレス後の遺伝子発現・エピゲノム変化の統合的な検証は完了しており、MDS発症に関連する遺伝子と変動するネットワークを同定した。今後、個々の因子また生物学的なパスウエイの詳細な機能的解析を培養系または生体モデルにて進める予定である。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results)

  • [Int'l Joint Research] Cincinnati Children's Hospital(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Cincinnati Children's Hospital
  • [Int'l Joint Research] National University of Singapore(シンガポール)

    • Country Name
      SINGAPORE
    • Counterpart Institution
      National University of Singapore
  • [Journal Article] Deregulated Polycomb functions in myeloproliferative neoplasms2019

    • Author(s)
      Sashida Goro、Oshima Motohiko、Iwama Atsushi
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 110 Pages: 170~178

    • DOI

      10.1007/s12185-019-02600-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm2019

    • Author(s)
      Kubota Sho、Tokunaga Kenji、Umezu Tomohiro、Yokomizo-Nakano Takako、Sun Yuqi、Oshima Motohiko、Tan Kar Tong、Yang Henry、Kanai Akinori、Iwanaga Eisaku、Asou Norio、Maeda Takahiro、Nakagata Naomi、Iwama Atsushi、Ohyashiki Kazuma、Osato Motomi、Sashida Goro
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 10 Pages: 1653

    • DOI

      10.1038/s41467-019-09710-z

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] RUNX3 levels in human hematopoietic progenitors are regulated by aging and dictate erythroid-myeloid balance2019

    • Author(s)
      Balogh Peter、Adelman Emmalee R.、Pluvinage John V.、Capaldo Brian J.、Freeman Katie C.、Singh Sandeep、Elagib Kamaleldin E.、Nakamura Yukio、Kurita Ryo、Sashida Goro、Zunder Eli R.、Li Hui、Gru Alejandro A.、Price Elizabeth A.、Schrier Stanley L.、Weissman Irving L.、Figueroa Maria E.、Pang Wendy W.、Goldfarb Adam N.
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 105 Pages: 905~913

    • DOI

      10.3324/haematol.2018.208918

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ascl1-induced Wnt11 regulates neuroendocrine differentiation, cell proliferation, and E-cadherin expression in small-cell lung cancer and Wnt11 regulates small-cell lung cancer biology2019

    • Author(s)
      Tenjin Yuki、Kudoh Shinji、Kubota Sho、Yamada Tatsuya、Matsuo Akira、Sato Younosuke、Ichimura Takaya、Kohrogi Hirotsugu、Sashida Goro、Sakagami Takuro、Ito Takaaki
    • Journal Title

      Laboratory Investigation

      Volume: 99 Pages: 1622~1635

    • DOI

      10.1038/s41374-019-0277-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low prevalence of the BCR?ABL1 fusion gene in a normal population in southern Sarawak2019

    • Author(s)
      Kuan Jew Win、Su Anselm Ting、Tay Siow Phing、Fong Isabel Lim、Kubota Sho、Su’ut Lela、Osato Motomi、Sashida Goro
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: 111 Pages: 217~224

    • DOI

      10.1007/s12185-019-02768-x

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] RUNX3 over-expression impedes RUNX1 function and promotes the development of myelodysplastic syndrome2019

    • Author(s)
      Takako Yokomizo, Sho Kubota, Atsushi Iwama, Hironori Harada, Motomi Osato, Goro Sashida
    • Organizer
      日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Stress and aging impair the transcriptome of MLL-AF9 stem cells and impede the leukemic transformation2019

    • Author(s)
      Ayaka Maeda, Sho Kubota, Takako Yokomizo, Mihoko Iimori, Kimi Araki, Motomi Osato, Goro Sashida
    • Organizer
      日本血液学会学術集会
  • [Presentation] Loss of Tif1β suppressed the development of BCR-ABL-induced leukemia.2019

    • Author(s)
      Mariko Morii, Sho Kubota, Takako Yokomizo-Nakano, Masayoshi Tasaki, Kimi Araki, Goro Sashida
    • Organizer
      日本血液学会学術集会
  • [Presentation] HSCs-specific induction of Hmga2 ensures the enhanced self-renewal property.2019

    • Author(s)
      Yuqi Sun, Sho Kubota, Jie Bai, Takako Yokomizo-Nakano, Mariko Morii, Kimi Araki, Motomi Osato, Goro Sashida
    • Organizer
      日本血液学会学術集会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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