TM変異体による新規血管内皮保護薬の開発

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02844
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: トロンボモジュリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究で、血管内皮細胞上に発現して血液凝固を負に制御する膜蛋白、トロンボモジュリン（TM）の内皮保護作用を明らかにしてきた。これまでにTM分子の上皮細胞増殖因子様領域の19アミノ酸からなる構造に血管内皮保護作用があること、そしてそれは内皮細胞膜上のケモカイン受容体GPR15を介して発揮されることを報告した。また、TM分子には血管新生作用があることも明らかにした。臨床面においては、血管内皮細胞障害に起因して発症する移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）をはじめとするさまざまな疾患に遺伝子組換えTM製剤を使用して多くの患者の救命に成功した。本年度はTMが持つ血管新生や血管内皮保護を発揮する機序をさらに詳細にする研究を行った。各種造血細胞が幼弱な造血幹細胞から分化して作られるのと同様に、血管組織も血管内皮幹細胞から分化増殖して作られることが複数の研究グループにより明らかにされた。われわれはTMが血管内皮幹細胞に生存シグナルを伝達して血管新生作用を発揮し、障害された血管組織を修復するのではないかと考えてそれを検証する研究に着手した。既報に従いマウスの肝臓を摘出し、細胞表面マーカーCD31とCD157に対する抗体で細胞染色を行い、フローサイトメトリーを用いて陽性細胞を分取した。血管内皮細胞のうちやく３％の頻度でCD31と157が陽性に染まる、血管内皮幹細胞を含むとされる細胞分画の取得に成功した。これらの幹細胞を、各種サイトカインを分泌するマウス間質細胞OP-9と共培養することで生存維持できることも確認できた。現在、この培養系にTMを添加することで血管内皮幹細胞の増殖、分化を誘導可能か検証中である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aurka deficiency in the intestinal epithelium promotes age-induced obesity via propionate-mediated AKT activation. (2021)
  • Author(s): Sun N, Meng F, Zhao J, Li X, Li R, Han J, Chen X, Cheng W, Yang X, Kou Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • Journal Title: Int J Biol Sci. Volume: 17 Pages: 1302-1314
  • DOI: 10.7150/ijbs.56477.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Targeting HLA-F suppresses the proliferation of glioma cells via a reduction in hexokinase 2-dependent glycolysis. (2021)
  • Author(s): Chen X, Sun N, Li R, Sang X, Li X, Zhao J, Han J, Yang J, Ikezoe T.
  • Journal Title: Int J Biol Sci. Volume: 17 Pages: 1263-73
  • DOI: 10.7150/ijbs.56357
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • Author(s): Minakawa K, Yokokawa T, Ueda K, Nakajima O, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Tomita Y, Miura S, Sato Y, Mimura K, Sugimoto K, Nakazato K, Nollet KE, Ogawa K, Ikezoe T, Hashimoto Y, Takeishi Y, Ikeda K.
  • Journal Title: J Hematol Oncol. Volume: 14 Pages: 52
  • DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aurka loss in CD19+ B cells promotes megakaryocytopoiesis via IL-6/STAT3 signaling-mediated thrombopoietin production. (2021)
  • Author(s): Chen X, Wang C, Sun N, Pan S, Li R, Li X, Zhao J, Tong H, Tang Y, Han J, Qiao J, Qiu H, Wang H, Yang J, Ikezoe T.
  • Journal Title: Theranostics Volume: 11 Pages: 4655-71
  • DOI: 10.7150/thno.49007.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chromosomal translocation t(11;14) and p53 deletion induced by the CRISPR/Cas9 system in normal B cell-derived iPS cells. (2021)
  • Author(s): Azami Y, Tsuyama N, Abe Y, Sugai-Takahashi M, Kudo KI, Ota A, Sivasundaram K, Muramatsu M, Shigemura T, Sasatani M, Hashimoto Y, Saji S, Kamiya K, Hanamura I, Ikezoe T, Onodera M, Sakai A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Pages: 5216
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84628-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypofibrinogenemia is associated with a high degree of risk in infectious diseases: a post-hoc analysis of post-marketing surveillance of patients with disseminated intravascular coagulation treated with thrombomodulin alfa. (2021)
  • Author(s): Kawasugi K, Wada H, Honda G, Kawano N, Uchiyama T, Madoiwa S, Takezako N, Suzuki K, Seki Y, Ikezoe T, Iba T, Okamoto K.
  • Journal Title: Thromb J. Volume: 19 Pages: 12
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00264-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JAK2V617F Mutation Promoted IL-6 Production and Glycolysis via Mediating PKM1 Stabilization in Macrophages. (2021)
  • Author(s): Li R, Sun N, Chen X, Li X, Zhao J, Cheng W, Hua H, Fukatsu M, Mori H, Takahashi H, Ohkawara H, Fukami M, Okamoto M, Hamazaki Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 11 Pages: 589048.
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.589048.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in COVID-19 patients: a scoping review. (2021)
  • Author(s): Mori H, Ohkawara H, Togawa R, Rikimaru M, Shibata Y, Ikezoe T.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 113 Pages: 320-9
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03084-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dasatinib induces endothelial-to-mesenchymal transition in human vascular-endothelial cells: counteracted by cotreatment with bosutinib. (2021)
  • Author(s): Alkebsi L, Wang X, Ohkawara H, Fukatsu M, Mori H, Ikezoe T.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 113 Pages: 441-55
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03034-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies. (2021)
  • Author(s): Ikezoe T
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 113 Pages: 34-44
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02992-w.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DIC離脱と転帰の相関に関するトロンボモジュリンアルファ製造販売後調査での感染症DICおよび造血器腫瘍DICを対象とした解析 (2020)
  • Author(s): 河野徳明, 和田英夫, 内山俊正, 川杉和夫, 窓岩清治, 竹迫直樹, 鈴木 圭, 関 義信, 池添隆之, 服部 剛, 岡本好司
  • Organizer: 第14回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [Presentation] 造血器腫瘍に合併するDICへの核内蛋白の関与 (2020)
  • Author(s): 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • Organizer: 第14回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [Presentation] 臨床に直結するDIC検査学 「急性白血病に合併するDICの発症機序について」 (2020)
  • Author(s): 池添隆之
  • Organizer: 第21回 日本検査血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 感染症型DICにおける低フィブリノゲン血症は予後不良である (2020)
  • Author(s): 和田英夫, 内山俊正, 川杉和夫, 窓岩清治, 竹迫直樹, 鈴木 圭, 関 義信, 池添隆之, 岡本好司, 射場敏明, 河野徳明
  • Organizer: 第42回 日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 日本血栓止血学会DIC診断基準2017年版の有用性の評価と新規予後予測マーカーの検索 (2020)
  • Author(s): 池添隆之
  • Organizer: 第42回 日本血栓止血学会学術集会
  • Invited