2018 Fiscal Year Annual Research Report
上皮バリア機能の破壊に伴う炎症の誘導に関わるサイトカインの機能解析
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18H02847
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中江 進 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (60450409)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アレルギー / 喘息 / IL-33 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスにプロテアーゼ（papain）を吸入させると、プロテアーゼが気道上皮細胞を破壊し、それに伴い、IL-33が細胞外に放出される。このIL-33が２型自然リンパ球（ILC2）や好塩基球からの２型サイトカインの産生を誘導し、好酸球の浸潤を伴う炎症を誘導する。このIL-33依存的な気道炎症時に発現が増強するサイトカイン遺伝子として、IL-25、TSLPに加え、新しくIL-17B、IL-31、IL-36を同定した。そこで、プロテアーゼの吸入による気道炎症におけるこれらサイトカインの関わりを明らかにするために、IL-17B遺伝子欠損マウス、IL-31遺伝子欠損マウス、IL-36欠損マウスを作成し、これら遺伝子欠損マウスにプロテアーゼを吸入させた。その結果、プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、これら遺伝子欠損マウス全てで抑制された。したがって、IL-17B、IL-31、IL-36がIL-33依存的な気道炎症に関与していることが明確になった。今後は、IL-17B、IL-31、IL-36がどのような細胞から産生され、どのような細胞に作用するのか、詳細を明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IL-25とIL-17Bは同一の受容体に結合し、IL-17BはIL-25の作用を阻害するアンタゴニストとして働くことが報告されている。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、IL-25遺伝子欠損マウスでは抑制された。IL-17BがIL-25の作用を阻害するアンタゴニストであるならば、IL-17B遺伝子欠損マウスではこの気道炎症は増悪すると期待される。しかしながら、予想に反して気道炎症は、IL-17B遺伝子欠損マウスにおいてもIL-25遺伝子欠損マウスと同程度、抑制された。したがって、IL-17Bにはアンタゴニストではなく、IL-25と同様にアゴニストとして炎症を誘導する働きがあることがわかった。
IL-36には異なる遺伝子からなる３つのアゴニスト（IL-36a、IL-36b、IL-36g）と一つのアンタゴニスト（IL-36RN）の４つの分子が共通の受容体に結合する。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、IL-36遺伝子欠損マウスでは抑制されたが、その抑制の程度は部分的であり、完全ではなく、IL-36及びIL-36による代償機構の存在が示唆された。
IL-31は主にTh2細胞から産生されるIL-6ファミリーサイトカインである。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、IL-31遺伝子欠損マウスでも抑制されることが明らかになった。このプロテアーゼによる気道炎症はT細胞のないマウスでも誘導されるため、T細胞以外のIL-31産生細胞の関与が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
プロテアーゼによる気道炎症の誘導に、IL-36の関与が明らかになったが、IL-36aと同一の受容体に結合するIL-36b及びIL-36gの関与も期待されるため、IL-36b及びIL-36g欠損マウスの作成を行う。また、気道炎症誘導後、IL-36a、IL-36b及びIL-36gの産生細胞、及び、IL-36受容体を発現する標的細胞の同定を行う。同様に、IL-17B、IL-25、IL-31、TSLPの産生細胞とそれら受容体を発現する標的細胞の同定を行う。標的細胞の同定後、in vitroにて、それら細胞をリガンドで刺激を行い、機能解析を行う。
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[Journal Article] IL-36α is involved in hapten-specific T-cell induction, but not local inflammation, during contact hypersensitivity.2018
Author(s)
Numata T, Yoshizaki T, Yamaguchi S, Shimura E, Iwakura Y, Harada K, Sudo K, Tsuboi R, Nakae S.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 506
Pages: 429-436
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The roles of IL-17C in T cell-dependent and -independent inflammatory diseases.2018
Author(s)
Yamaguchi S, Nambu A, Numata T, Yoshizaki T, Narushima S, Shimura E, Hiraishi Y, Arae K, Morita H, Matsumoto K, Hisatome I, Sudo K, Nakae S.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 15750
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] IL-33, IL-25 and TSLP contribute to development of fungal-associated protease-induced innate-type airway inflammation.2018
Author(s)
Hiraishi Y, Yamaguchi S, Yoshizaki T, Nambu A, Shimura E, Takamori A, Narushima S, Nakanishi W, Asada Y, Numata T, Suzukawa M, Yamauchi Y, Matsuda A, Arae K, Morita H, Hoshino T, Suto H, Okumura K, Matsumoto K, Saito H, Sudo K, Iikura M, Nagase T, Nakae S.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 18052
DOI
Peer Reviewed
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