2019 Fiscal Year Annual Research Report
上皮バリア機能の破壊に伴う炎症の誘導に関わるサイトカインの機能解析
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18H02847
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中江 進 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (60450409)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アレルギー / 喘息 / IL-33 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスにプロテアーゼ（papain）を吸入させると、プロテアーゼが気道上皮細胞を破壊し、それに伴い、IL-33が細胞外に放出される。このIL-33が２型自然リンパ球（ILC2）や好塩基球からの２型サイトカインの産生を誘導し、好酸球の浸潤を伴う炎症を誘導する。このIL-33依存的な気道炎症時に発現が増強するサイトカイン遺伝子として、IL-25、TSLPに加え、新しくIL-17B、IL-31、IL-36を同定した。そこで、プロテアーゼの吸入による気道炎症におけるこれらサイトカインの関わりを明らかにするために、IL-17B遺伝子欠損マウス、IL-31遺伝子欠損マウス、IL-36α欠損マウスを作成し、これら遺伝子欠損マウスにプロテアーゼを吸入させた。その結果、プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、これら遺伝子欠損マウス全てで抑制された。したがって、IL-17B、IL-31、IL-36αがIL-33依存的な気道炎症に関与していることが明確になった。今後は、IL-17B、IL-31、IL-36αがどのような細胞から産生され、どのような細胞に作用するのか、詳細を明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IL-25とIL-17Bは同一の受容体に結合し、IL-17BはIL-25の作用を阻害するアンタゴニストとして働くことが報告されている。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、IL-25遺伝子欠損マウスでは抑制された。IL-17BがIL-25の作用を阻害するアンタゴニストであるならば、IL-17B遺伝子欠損マウスではこの気道炎症は増悪すると期待される。しかしながら、予想に反して気道炎症は、IL-17B遺伝子欠損マウスにおいてもIL-25遺伝子欠損マウスと同程度、抑制された。したがって、IL-17Bにはアンタゴニストではなく、IL-25と同様にアゴニストとして炎症を誘導する働きがあることがわかった。その際、炎症局所において、IL-25はマクロファージと好中球、IL-17Bはマクロファージで発現しており、また、それら受容体は樹状細胞で発現していることが明らかになった。
IL-36には異なる遺伝子からなる３つのアゴニスト（IL-36α、IL-36β、IL-36γ）と一つのアンタゴニスト（IL-36RN）の４つの分子が共通の受容体に結合する。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、野生型マウスと比較して、IL-36α遺伝子欠損マウスでは抑制された。その際、炎症局所において、IL-36αは上皮細胞で発現していることが明らかになった。
IL-31は主にTh2細胞から産生されるIL-6ファミリーサイトカインである。プロテアーゼの吸入による気道炎症は、IL-31遺伝子欠損マウスでも抑制されることが明らかになった。このプロテアーゼによる気道炎症はT細胞のないマウスでも誘導されるため、T細胞以外のIL-31産生細胞の関与が示唆された。炎症局所では、IL-31は上皮細胞で発現していることが明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
IL-25、IL-17B、IL-36、IL-31の発現はmRNAレベルで明らかになったが、タンパク質レベルでの同定を行う。それらの受容体発現細胞に対し、リコンビナントタンパク質で刺激を行い、個々のサイトカインが受容体発現細胞に対しどのような生理活性を誘導するのか、遺伝子発現プロファイルの網羅的解析や機能解析を行う。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Induction of human regulatory innate lymphoid cells from group 2 innate lymphoid cells by retinoic acid2019
Author(s)
Morita H, Kubo T, Ruckert B, Ravindran A, Soyka MB, Rinaldi AO, Sugita K, Wawrzyniak M, Wawrzyniak P, Motomura K, Tamari M, Orimo K, Okada N, Arae K, Saito K, Altunbulakli C, Castro-Giner F, Tan G, Neumann A, Sudo K, O'Mahony L, Honda K, Nakae S, Saito H, Mjusberg J, Nilsson G, Matsumoto K, Akdis M, Akdis CA
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 143
Pages: 2190～2201.e9
DOI
Peer Reviewed
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