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2019 Fiscal Year Annual Research Report

アディポネクチンのエクソソーム産生制御とFavineの血管・血栓制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18H02863
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

下村 伊一郎  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60346145)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 福原 淳範  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (00437328)
喜多 俊文  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)
加藤 恒  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20705214)
前田 法一  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
小林 祥子  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80649111)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsアディポネクチン / T-カドヘリン / エクソソーム / セラミド / 間葉系幹細胞 / 受容体 / Favine / 動脈硬化
Outline of Annual Research Achievements

骨格筋再生は、アディポネクチン(APN)によって、T-カドヘリン(T-cad)依存的に促進されること、再生途上の筋細胞では核の中心化とともに、APNのMVB集積が誘導されること、筋細胞のExo産生にもT-cadを要することを報告した(Tanaka Y et al., Sci Rep 2019)。
APNの多様な臓器保護作用の多くは、7回膜貫通タンパクAdipoRを介する代謝亢進作用や、細胞表面に表出されたCalreticulinとの相互作用を介したオプソニン作用によって説明されてきた。生理的多量体APNはAdipoRやCalreticulinには結合せず、T-cad発現細胞に特異的かつ定量的に結合することを報告した(Kita S et al., Elife 2019)。
間葉系幹細胞(MSCs)はT-cadを発現し、APN添加に応じてExo産生が亢進することを見出した。圧負荷心不全(TAC)モデルにおけるMSCs投与による心機能改善作用は、MSCsのExo分泌に依存し、血中のAPNレベル、MSCsのT-cad発現に依存することを報告した(Nakamura Y et al., Mol Therapy, in revision)。
また、APNによるExo産生調節機構(Obata Y et al., JCI insight2018)を中心に、代謝調節機構との関係を総説に報告した(Kita S et al., JCI 2019)。
Favineの抗動脈硬化作用の機序を明らかにするため、Favine/ApoE ダブルノックアウト(DKO) マウスを用いて、血管の組織病理学的評価および炎症関連因子のmRNA発現の測定を行った。培養血管内皮細胞を用いてFavineの添加実験を行い、血管内皮機能や炎症関連因子の評価を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「APNによるExo生合成促進の意義と機序」については、個体老化とも密接に関係する骨格筋再生がExo生合成促進と密接に関連し、T-カドヘリン(T-cad)依存的にアディポネクチン(APN)によって促進されることを見出し、また再生医療として用いられる培養間葉系幹細胞(MSCs)にもT-cadが発現し、その心不全モデル治療効果が血中APN、MSCsのT-cad、Exo産生に依存すること、血中APNをPPARγアゴニストによって増加させることで、治療効果を促進できることを見出した。様々な組織MSCsにはT-cadが発現することを見出しており、APNの全身性の多様な臓器保護作用を考える上でも重要と考える。
「T-cad制御機構の解明とAPN作用ミメティクスの開発」では、培養内皮細胞(内皮腫瘍細胞)においてADAM12がT-cadを膜近傍領域で切断することを見出した。しかし、ADAM12は心血管にはほとんど発現せず、生理的意味は不明である。ADAM12の欠損は、圧負荷による心不全が強く進行することを報告した(Nakamura Y et al., AJP Heart 2019)。
「Favineの血管保護・血栓形成制御機構の解明」に関しては、Favine/ApoE ダブルノックアウト(DKO) マウスを用いて、血管の組織病理学的評価および炎症関連因子のmRNA発現の測定を行った。培養血管内皮細胞を用いてFavineの添加実験を行い、血管内皮機能や炎症関連因子の評価を行った。これらの検討から、Favineの抗動脈硬化作用には、既知の動脈硬化の発症と進展に関するメカニズム以外の機序が存在する可能性が示唆されつつある。

Strategy for Future Research Activity

「APNによるExo生合成促進の意義と機序」については、組織常在性間葉系幹細胞(MSCs)の機能との関連を中心に、T-cadの組織特異的欠損マウスを作出し、APNの生理作用とT-cad、エクソソームとの関係をさらに深める。
「T-cad制御機構の解明とAPN作用ミメティクスの開発」では、エクソソーム産生促進の分子メカニズムを追求する。また、最近報告された、T-cadとの親和性を増強する変異APNを中心に、親和性の向上がエクソソーム産生促進機能の向上につながるかを検証し、治療応用の可能性を探る。
「Favineの血管保護・血栓形成制御機構の解明」に関してはApoE/Favineダブルノックアウトマウスの大動脈の網羅的発現解析結果から得られる知見をもとに、Favineの抗動脈硬化作用の機序を明らかとする。「Favine KOマウスの血栓形成機序の解明」に関しては、Favine蛋白質をヒト血小板に添加して凝集反応を調べる実験を計画している。

  • Research Products

    (18 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] A disintegrin and metalloproteinase 12 prevents heart failure by regulating cardiac hypertrophy and fibrosis2020

    • Author(s)
      Nakamura Yuto、Kita Shunbun、Tanaka Yoshimitsu、Fukuda Shiro、Obata Yoshinari、Okita Tomonori、Kawachi Yusuke、Tsugawa-Shimizu Yuri、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Miyagawa Shigeru、Sawa Yoshiki、Sehara-Fujisawa Atsuko、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology

      Volume: 318 Pages: H238~H251

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00496.2019

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] エクソソームを介する代謝調節機構2020

    • Author(s)
      喜多俊文
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 272 Pages: 325-329

  • [Journal Article] Interorgan communication by exosomes, adipose tissue, and adiponectin in metabolic syndrome2019

    • Author(s)
      Kita Shunbun、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 129 Pages: 4041~4049

    • DOI

      10.1172/JCI129193

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Native adiponectin in serum binds to mammalian cells expressing T-cadherin, but not AdipoRs or calreticulin2019

    • Author(s)
      Kita Shunbun、Fukuda Shiro、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 8 Pages: e48675

    • DOI

      10.7554/eLife.48675

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Native adiponectin in serum binds to cells expressing T-cadherin, but not AdipoRs or calreticulin2020

    • Author(s)
      Shunbun Kita, Shiro Fukuda, Yuto Nakamura, Yoshinari Obata, Yoshimitsu Tanaka, Tomonori Okita, Shigeki Masuda, Yuri Shimizu, Yusuke Kawachi, Emi Horitani, Takaaki Sakaue, Yuya Fujishima, Hitoshi Nishizawa, Norikazu Maeda, and Iichiro Shimomura
    • Organizer
      Keystone Symposia, Diabetes: Glucose Control and Beyond
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Action mechanism of high-molecular weight multimer adiponectin - possible role of stem cells, T-cadherin, and exosomes for organ protections2020

    • Author(s)
      Yuto Nakamura, Shunbun Kita, Yoshinari Obata, Shiro Fukuda, Yoshimitsu Tanaka, Yuya Fujishima, Hitoshi Nishizawa, Norikazu Maeda, and Iichiro Shimomura
    • Organizer
      Keystone Symposia, Obesity and NAFLD: Mechanisms and Therapeutics
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肥満・糖尿病病態における血中ならびに組織T-カドヘリンの関連2019

    • Author(s)
      福田士郎、喜多俊文、宮下かずや、中村勇斗、川知祐介、沖田朋憲、清水有理、田中紀實、増田重樹、小幡佳也、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] アディポネクチン/TカドヘリンシステムとERストレスに関する検討2019

    • Author(s)
      沖田朋憲、喜多俊文、中村勇斗、嶺尾良平、福田士郎、小幡佳也、川知祐介、田中紀實、増田重樹、清水有理、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 慢性心不全モデルにおけるアディポネクチン/T-カドヘリンシステム2019

    • Author(s)
      中村勇斗、喜多俊文、福田士郎、小幡佳也、田中紀實、増田重樹、清水有理、沖田朋憲、川知祐介、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Keeping homeostasis;organ cross-talks by adiponectin, T-cadherin, and exosomes2019

    • Author(s)
      喜多俊文、福田士郎、沖田朋憲、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Exosome Secretion by Adiponectin Contributes to MSC Transplantation in Pressure Overload Heart Failure Models2019

    • Author(s)
      喜多俊文、中村勇斗、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] アディポネクチンのT-カドヘリンを介する骨格筋再生促進作用2019

    • Author(s)
      田中紀實、喜多俊文、西澤 均、福田士郎、藤島裕也、小幡佳也、長尾博文、増田重樹、中村勇斗、清水有理、嶺尾良平、ランシュット バーバラ、深田宗一郎、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 脂肪組織・血管由来分泌因子Favineの機能探索2019

    • Author(s)
      小林祥子、早川友朗、林令子 、奥野陽亮、福原淳範、大月道夫、森井英一、下村伊一郎
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] アディポネクチンのエクソソーム産生制御と再生医療への応用2019

    • Author(s)
      喜多俊文、下村伊一郎
    • Organizer
      日本内分泌学会 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Exosome Secretion by Adiponectin Contributes to MSC-Transplantation on Pressure Overload Heart Failure Mice2019

    • Author(s)
      Shunbun Kita, Iichiro Shimomura
    • Organizer
      Asia-Pacific Diabetes and Obesity Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 幹細胞治療におけるアディポネクチン/T-カドヘリンの意義2019

    • Author(s)
      中村勇斗、喜多俊文、小幡佳也、福田士郎、田中紀實、藤島裕也、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
    • Organizer
      第40回日本肥満学会 第37回日本肥満症治療学会学術集会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 動脈硬化性疾患予防用組成物、血小板凝集抑制用組成物及び血栓形成抑制用組成物2019

    • Inventor(s)
      小林祥子、加藤 恒、森井英一、福原淳範、喜多俊文、下村伊一郎
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人大阪大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-077802
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 幹細胞治療増強方法2019

    • Inventor(s)
      喜多俊文 他
    • Industrial Property Rights Holder
      ロート製薬株式会社、国立大学法人大阪大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-234288

URL: 

Published: 2021-01-27  

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