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2019 Fiscal Year Annual Research Report

糖尿病のインクレチン応答性インスリン分泌不全の分子機構解明とその治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 18H02864
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

清野 進  神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (80236067)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsインスリン分泌 / インクレチン / 糖尿病
Outline of Annual Research Achievements

摂食により腸内分泌細胞から分泌されるインクレチンはグルコース濃度(血糖)依存性にインスリン分泌を増強する。この作用を利用して開発されたインクレチン関連薬は現在糖尿病治療薬として広く使用されているが、一部の糖尿病や肥満症で応答不全(ノンリスポンダー)が認められており、その機序は不明である。本研究では、1) 糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌不全の機序を解明し、2) それを標的とした治療戦略を確立することを目的とする。2019年度は各項目においてそれぞれ以下の研究を行った。
1) インクレチン応答性の低下を示す肥満糖尿病モデルZFDMラットから単離した膵島のトランスクリプトームおよびメタボローム解析を行った。特に肥大した膵島においてβ細胞の脱分化や解糖系の亢進、ミトコンドリア機能の低下など、腫瘍細胞様の代謝変化が認められ、インクレチン応答不全を含む病態形成に寄与していることが示唆された。また昨年度に引き続き、ZFDMラットの膵島で認められるO-Nアセチルグルコサミン(O-GlcNAc)化の亢進とそのインクレチン応答不全における関与を明らかにするために、O-GlcNAc修飾を変化させた膵β細胞株を用いてプロテオーム解析を行った。
膵β細胞特異的KATPチャネル欠損マウスの解析から、高血糖などで持続的に脱分極したβ細胞では細胞内シグナル伝達が変化することでGLP-1とGIPに対する応答性に差異が生じることが明らかになった。
2) 糖尿病治療薬であるスルホニル尿素薬とcAMPおよび、cAMPに関連するチャネルのリガンドをクエリとしたインシリコ類似化合物検索およびインスリン分泌アッセイによるスクリーニングにて得られた候補化合物について、前年度に引き続き構造活性相関解析を行い、さらに細胞内標的探索を目的とするケミカルプロテオミクスのためのタグ付加部位の検討を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ計画通りに進行しているため。

Strategy for Future Research Activity

1)糖尿病におけるインクレチン応答性インスリン分泌不全の分子機構の解明
今年度は膵β細胞株のプロテオーム解析で得られたデータを解析し、インクレチン応答不全を中心としたインスリン分泌障害に関与するO-GlcNAc修飾タンパク質の候補を絞る。得られた候補分子について、ノックダウンややノックアウト細胞株の作製などにより機能解析を行い、インクレチン応答性インスリン分泌における役割を明らかにする。
2)インクレチン応答性インスリン分泌不全を標的とした新たな治療戦略の確立
化合物の標的探索のためのケミカルプロテオミクスを引き続き行う。タグ付加した化合物の効果を再度評価した後、プルダウン法により化合物と標的タンパク質の複合体を精製し、プロテオーム解析を行う。得られたデータの解析により化合物の標的分子を同定する。同定された標的分子について、機能解析を行いインスリン分泌における役割を明らかにする。また、前年度までに得られた高活性化合物について、インスリン分泌特性や病態モデル動物における効果をより詳細に解析し、有効性を明らかにする。

  • Research Products

    (21 results)

All 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Tumor-like features of gene expression and metabolic profiles in enlarged pancreatic islets are associated with impaired incretin-induced insulin secretion in obese diabetes: a study of ZFDM rat.2020

    • Author(s)
      Hayami T, Yokoi N, Yamaguchi T, Honda K, Murao N, Takahashi H, Wang S, Seino Y, Kamiya H, Yabe D, Sweet IR, Mizoguchi A, Nakamura J, Seino S
    • Journal Title

      J Diabetes Investig

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1111/jdi.13272

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Glutamate as intracellular and extracellular signals in pancreatic islet functions.2019

    • Author(s)
      Takahashi H, Yokoi N, Seino S
    • Journal Title

      Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci.

      Volume: 95(6) Pages: 246-260

    • DOI

      10.2183/pjab.95.017

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Braving the Element: Pancreatic β-Cell Dysfunction and Adaptation in Response to Arsenic Exposure.2019

    • Author(s)
      Carmean CM, Seino S
    • Journal Title

      Front Endocrinol (Lausanne)

      Volume: 10 Pages: 344

    • DOI

      10.3389/fendo.2019.00344

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Glucose stimulates somatostatin secretion in pancreatic δ-cells by cAMP-dependent intracellular Ca2+ release.2019

    • Author(s)
      Denwood G, Tarasov A, Salehi A, Vergari E, Ramracheya R, Takahashi H, Nikolaev VO, Seino S, Gribble F, Reimann F, Rorsman P, Zhang Q
    • Journal Title

      J Gen Physiol

      Volume: 151(9) Pages: 1094-1115

    • DOI

      10.1085/jgp.201912351

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] SGLT2阻害薬が全身の糖代謝に及ぼす影響の検討2020

    • Author(s)
      横井伯英、高橋晴美、清野 進
    • Organizer
      第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Presentation] 膵島機能の加齢性変化の解明-B6マウスならびに老化促進モデルマウスを用いた検討-2020

    • Author(s)
      村尾直哉、横井伯英、速水智英、高橋晴美、清野 進
    • Organizer
      第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Presentation] 肥満糖尿病の膵島におけるインクレチン応答性障害の発症機序2020

    • Author(s)
      速水智英、横井伯英、吉田 舞、本田洸平、高橋晴美、神谷英紀、溝口 明、中村二郎、清野 進
    • Organizer
      第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • [Presentation] 新規Epac2アイソフォームの同定とその膵β細胞機能における役割2020

    • Author(s)
      高橋晴美、藤原結花、堰 千紘、横井伯英、清野 進
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 会長特別企画 ヒト試料を用いた研究: 基礎研究の立場から2019

    • Author(s)
      清野 進
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Role of glutamate signaling in insulin secretion.2019

    • Author(s)
      Norihide Yokoi, Harumi Takahashi, Susumu Seino
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 肥満糖尿病における膵島機能不全の機序の解明2019

    • Author(s)
      吉田 舞, 横井伯英, 速水智英, 川畑綾子, 高橋晴美, 小川渉, 清野 進
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 膵β細胞に発現する新たなEpac2アイソフォームとその特異的な役割2019

    • Author(s)
      高橋晴美、藤原結花、堰 千紘、横井伯英、清野 進
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Enhanced β-cell Gq signal underlies improved insulin secretion and glucose tolerance by GLP-1 in Kir6.2 KO diabetic mice.2019

    • Author(s)
      Okechi S Oduori,Kenju Shimomura,Harumi Takahashi,Shihomi Hidaka,Naoya Murao,Norihide Yokoi,Susumu Seino
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 新規インスリン分泌促進薬シード化合物の同定とその作用機序の解明2019

    • Author(s)
      村尾直哉、菅原健二、Okechi S Oduori、Christopher M Carmean、横井伯英、高橋晴美、清野 進
    • Organizer
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Role of glutamine/glutamate signaling in insulin secretion.2019

    • Author(s)
      Guirong Han, Harumi Takahashi, Norihide Yokoi, Ghupurjan Gheni, Naoya Murao, Yutaka Seino, Yoshiyuki Hamamoto, Yoshiaki Kido, Susumu Seino
    • Organizer
      The 11th Scientific Meeting of the AASD in conjunction with The 62nd Annual Meeting of the Japan Diabetes Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tumor-like metabolic feature of enlarged pancreatic islets underlies incretin unresponsiveness in obese type 2 diabetes.2019

    • Author(s)
      Tomohide Hayami, Norihide Yokoi, Kohei Honda, Harumi Takahashi, Hideki Kamiya, Akira Mizoguchi, Jiro Nakamura, Susumu Seino
    • Organizer
      The 11th Scientific Meeting of the AASD in conjunction with The 62nd Annual Meeting of the Japan Diabetes Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Promoting function to treat diabetes- Insulin secretion.2019

    • Author(s)
      Susumu Seino
    • Organizer
      American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] SGLT2欠損状態における低炭水化物食摂取が耐糖能、血糖調節ホルモンに及ぼす影響の解明 -SGLT2変異SAMP10マウスを用いた検討-2019

    • Author(s)
      韓 桂栄、浜本芳之、横井伯英、高木貞明、細川昌則、木戸良明、清野 裕、清野 進
    • Organizer
      第34回老化促進モデルマウス(SAM)学会学術大会
  • [Presentation] How can we improve insulin secretion of diabetic-beta-cells?2019

    • Author(s)
      Susumu Seino, Naoya Murao, Harumi Takahashi, Okechi S Oduori
    • Organizer
      International Diabetes Federation Congress 2019
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Age-associated changes of glucose tolerance and pancreatic islet function in mice.2019

    • Author(s)
      Naoya Murao, Norihide Yokoi, Tomohide Hayami, Okechi S Oduori, Yingyue Quan, Harumi Takahashi, Susumu Seino
    • Organizer
      International Diabetes Federation Congress 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Elucidation of genetic factors and pathogenesis of obese diabetes: Study of ZFDM rat.2019

    • Author(s)
      Norihide Yokoi, Tomohide Hayami, Mai Yoshida, Harumi Takahashi, Yukio Taniguchi, Susumu Seino
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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