New humoral factor facilitates hepato-biliary and pancreatic cancer progression and development of innovative thrapy

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02877
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 播本 憲史 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00419582) ; 石井 範洋 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00711508) ; 久保 憲生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10464744) ; 五十嵐 隆通 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20648472) ; 市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 新木 健一郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60431706) ; 渡辺 亮 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60738847) ; 塚越 真梨子 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60781317)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肝胆膵がん / 癌関連線維芽細胞 / M2BPGi

Outline of Annual Research Achievements

われわれは本研究において難治癌の代表である肝胆膵がんにおいていわゆる癌の微小環境がその難治性の重要な因子であることを報告した。特に癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblasts: CAF)が重要な役割を果たしていることを示した。1.CAFをターゲットとした新規療法としてそれに基づき、肝や肺の線維化を抑制するConophyllineやNintedanibがCAFをターゲットとした治療が有効であることを示した。2.M2BPGiに関して、ヒトの肝臓の切除標本を用いてM2BPのin situ hybridazationを行い、M2BPはHSCが産生しており、その発現頻度が血清のM2BPGI値と相関することを示した3. さらにわれわれは肝のHSCや肝細胞癌のCAFがM2BPGiを産生することを明らかにした。M2BPGiがin vitroで複数のヒト肝癌細胞株の増殖・浸潤を促進することを示し、ヒト肝細胞癌株を用いたマウス皮下腫瘍モデルでM2BPGiを持続投与することで増殖の促進が起こることを明らかにした現在、同様の現象が膵癌でも起こることを見出しており、実験を継続中である。4. Galectin 3阻害剤においてはプロトタイプの阻害剤の開発は終了しており、一定の効果を認めている。さらにgalectin 3との親和性を高めるために新たな化合物の作成を北海道大学薬学研究院の市川聡研究グループと共同研究で推進している。
本研究を通して、癌細胞とCAFのM2BPGiというメディエ―ターを介した新たな連関の分子機序が明らかになり、難治癌に対する新たな治療開発に関しての基礎研究が行われた。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hepatic stellate cell as a Mac-2-binding protein-producing cell in patients with liver fibrosis (2021)
  • Author(s): Gantumur D, Harimoto N, Muranushi R, Hoshino K, Batbayar C, Hagiwara K, Yamanaka T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Yokobori T, Aishima S, Shirabe K.
  • Journal Title: Hepatol Res . Volume: Online ahead of print. Pages: Online ahead
  • DOI: 10.1111/hepr.13648.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Conophylline Inhibits Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting Activated Cancer-associated Fibroblasts Through Suppression of G Protein-coupled Receptor 68 (2021)
  • Author(s): Yamanaka T, Harimoto N, Yokobori T, Muranushi R, Hoshino K, Hagiwara K, Gantumur D, Handa T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Umezawa K, Shirabe K.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther. Volume: Online ahead of print. Pages: Online ahead
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0150.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mac-2-binding protein glycan isomer enhances the aggressiveness of hepatocellular carcinoma by activating mTOR signaling (2020)
  • Author(s): Dolgormaa G, Harimoto N, Ishii N, Yamanaka T, Hagiwara K, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Handa T, Yokobori T, Oyama T, Kuwano H, Shirabe K.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 123(7) Pages: 1145-1153
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0971-y.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nintedanib inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma aggressiveness via suppression of cytokines extracted from activated cancer-associated fibroblasts (2020)
  • Author(s): Yamanaka T, Harimoto N, Yokobori T, Muranushi R, Hoshino K, Hagiwara K, Gantumur D, Handa T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Tanaka H, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Shirabe K.
  • Journal Title: Br J Cancer . Volume: 122(7) Pages: 986-994.
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0744-7.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞が産生するサイトカインの制 御に基づく，肝癌の新たな治療戦略 (2020)
  • Author(s): 山中崇弘、播本憲史、村主遼、星野弘毅、萩原慶、 石井範洋、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺亮、 久保憲生、新木健一郎、梅澤一夫、調憲
  • Organizer: 第120回日本外科学会