2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of selective immunosuppressive therapy preserving natural immunity for treating chronic rejection after lung transplantation
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18H02893
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
陳 豊史 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00452334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
進藤 岳郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10646706)
伊達 洋至 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252962)
祝迫 惠子 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (70625300)
吉澤 明彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378645)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺移植 / 慢性拒絶 / 免疫抑制 / 自然免疫 / 新規治療 / MEK阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺移植の長期予後を阻む最大の原因は、「慢性拒絶」が主体の、慢性期移植肺機能不全(CLAD）であるが、その病態は未だ不明で有効な治療法もない。申請者は、平成29年度までに、ラット左片肺移植モデルを用いて、CLAD解明のための小動物モデルを確立した。そこで、平成30年度は、同モデルを用いて、CLADの病態に迫る研究を行うことを大きな目標として本研究を始めた。
肺は、外界と直接通じる臓器のため、免疫力が元来強く拒絶を起こしやすいが、感染症を併発する可能性も高い。よって、肺移植では、感染に対する免疫力を低下させない「選択的な免疫抑制」が重要である。そこで、「感染免疫を低下させない免疫抑制剤」として、免疫抑制剤としては新規のメカニズムを有する、MEK阻害剤に着眼し、平成30年度では、申請者が確立した小動物CLAD解明モデルに対して、MEK阻害剤（Trametinib）を投与する群との比較を行った。免疫抑制剤 として、サイクロスポリンを最初の1週目は、25mg/kg body weight, 4回/週で、第2週目は、2回/週の投与とし、その後はフリーとした。また 、Flexiventを用いて呼吸機能の検討を行うとともに、犠牲死後の移植肺を用いて、病理学的にトラメチニブの効果を検討した。
現在までに、トラメチニブの予想通りの効果を確認できたため、本結果について、国内の複数の学会での発表を終えた。また、その成果の一部を論文化して投稿済みであり、現在、reviewerから指摘に対する追加実験中である。なお、本研究については、造血幹細胞移植や他臓器・細胞移植などの研究者とコラボレーションを行っており、包括的な知財の獲得などを目指した点からも研究を推進している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、「感染免疫を低下させない免疫抑制剤」として、免疫抑制剤としては新規のメカニズムを有するMEK阻害剤に着眼した研究であり、開発において困難が予想されたが、現時点までは、一定の成果が得られていると考えられるため。
しかしながら、今後の臨床応用などを考慮すると、さらなる研究の推進が必須であり、現在のペースを少なくとも守って開発を進める必要があると考えらえる。
なお、本研究結果は、肺移植以外の臓器移植にも応用可能であり、今後、全臓器移植における新規免疫抑制療法への展開を進める方針であり、研究のスピードを緩めるわけにはいかず、予想以上の進捗とはいいがたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、「感染免疫を低下させない免疫抑制剤」として、免疫抑制剤としては新規のメカニズムを有する、MEK阻害剤を軸に、肺移植に おけるCLAD撲滅のための新規免疫抑制法を開発するための基礎研究を継続して行う。具体的には、本研究期間では、小動物CLAD解明モデルを用いて、MEK阻害剤投与による 治療効果の多角的検討を行う。なお、MEK阻害剤として、トラメチニブを継続して第一候補とする。
平成30年度では、MEK阻害剤にサイクロスポリンを併用したプロトコールと、Flexiventを用いた呼吸機能および病理学的検討モデルを確立できた。本成果を基に、平成31年度では、MEK阻害剤の有用性をさらに詳しく多角的に検討する。詳しくは、肺だけでな く、末梢血、脾臓、胸腺において、MEK-ERK pathwayに関連した炎症性サイトカインやリンパ球の増殖に関与するサイトカインの測定、FACSで の細胞分析を、経時的に行う予定である。とくに、T細胞だけでなく、B細胞の表現型や機能についても検討し、肺における抗体産生についても 確認を行う予定である。可能であれば、臨床に直結するようなCFSE-MLRを行うことも考慮する。
新しい知見については、京都大学の関連部門に適宜相談を行い、知財の取得も考慮する予定である。また、成果についても、適宜、知財発表 のタイミングに合わせ、国内会の学会での発表や、論文執筆も行う予定である。さらに、今後の臨床試験など、臨床展開も考慮し他のMEK阻害剤についても、並行して形成31年度も企業との相談および実験的検討を続ける 。トラメチニブの代替候補として、コビメチニブなどの予備実験についても、平成31年度から本格的に開始する予定である。
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