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2018 Fiscal Year Annual Research Report

老化制御因子のクロストーク解析を機軸とした運動器退行性変化制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18H02920
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

麻生 義則  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (50345279)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 辻 邦和  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (20323694)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
KeywordsSirt6 / 骨細胞 / 加齢
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、老化制御因子Sirt6とPAI-1のシグナルカスケードに着目し、両者の制御機構を明らかにすると共に、運動器の退行性変化、具体的には加齢に伴う骨密度低下、軟骨変性、骨格筋減少の背景に存在する分子メカニズム、およびその治療法を明らかとすることである。骨細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するDmp1creマウスとSirt6floxedマウスを交配しDmp1cre::Sirt6f/fマウス(Sirt6cKO)を得た。コントロールマウスとSirt6cKOを生後5ヶ月にて屠殺し、大腿骨をμCT、腰椎を非脱灰標本の骨形態計測にて解析した。尿と血液を採取し、骨代謝マーカーを計測した。骨からmRNAを採取し、qPCR法を行った。大腿骨脱灰標本を作製し、骨細胞を組織学的に観察した。骨細胞様細胞株MLO-Y4を培養しsiRNAによってSirt6をノックダウンした。Sirt6cKOマウスは正常に成長し、体重はコントロールマウスと同等であった。大腿骨、腰椎において共にSirt6cKOの海面骨量は減少していた。骨形成マーカーの血中オステオカルシン濃度は低下し、骨吸収マーカーの尿中CTX-1濃度は上昇していた。骨形態計測を行ったところ、Sirt6cKOのBFR,MARは低下し、Oc.s/BS, N.oc/B.Pmは増加していた。骨から採取したmRNAによるqPCRでは、SOSTの発現が亢進していた。骨細胞様細胞株MLO-Y4を培養しsiRNAによってSirt6をノックダウンすると、SOSTの発現が亢進した。加齢に伴う骨量減少は、骨細胞におけるSirt6活性低下に起因する可能性がある。現在Sirt6によるSOST遺伝子発現の制御機構を解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨細胞特異的Sirt6欠損マウスの解析は予定通り進行している。Sirt6とPAI-1の関係についても研究が進行している。筋肉特異的Sirt6欠損マウスを作成中である。高齢マウスにPAI-1阻害剤を投与する実験は進行中である。

Strategy for Future Research Activity

筋肉特異的Sirt6欠損マウスの表現型をもとに、分子メカニズムの解明を骨細胞様細胞株MLO-Y4を用いて進める。筋肉特異的Sirt6欠損マウスを作成し、表現型の解析を進める。高齢マウスにPAI-1阻害剤を投与する実験は進行中であるが、筋組織、筋力、骨組織の解析を進める。

  • Research Products

    (4 results)

All 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Harvard School of Dental Medicine(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Harvard School of Dental Medicine
  • [Presentation] 骨細胞のSirt6はSOST発現を介して骨代謝を制御する2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu*1, Zulipiya Aibibula1, Jinying Piao1, Shingo Sato2, Hiroki Ochi2, Kunikazu Tsuji3, Atsushi Okawa1, Yoshinori Asou1
    • Organizer
      日本整形外科基礎学会
  • [Presentation] Osteocyte Sirt6 has crucial roles in bone and phosphate metabolism2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu*1, Zulipiya Aibibula1, Jinying Piao1, Shingo Sato2, Hiroki Ochi2, Kunikazu Tsuji3, Atsushi Okawa1, Yoshinori Asou1
    • Organizer
      annual meeting for american society of bone and mineral research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨細胞Sirt6による骨代謝制御機構2018

    • Author(s)
      Alkebaier Aobulikasimu、Zulipiya Aibibula、朴金瑛、金光文、越智広樹、佐藤信吾、大川淳、麻生義則
    • Organizer
      骨関節フォーラム

URL: 

Published: 2019-12-27  

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