2020 Fiscal Year Annual Research Report
低酸素下での破骨細胞分化促進機構の解明と関節リウマチの新たな骨破壊治療法の開発
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18H02926
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
村田 浩一 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60806793)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉富 啓之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50402920)
寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
伊藤 宣 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (70397537)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 低酸素 / 関節リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチは炎症性疾患で、関節リウマチの滑膜組織では細胞増殖の亢進、炎症細胞の浸潤に伴い酸素需要が増大し、低酸素状態となる。低酸素下では関節破壊の主役となる破骨細胞分化が促進する。本研究では低酸素下破骨細胞分化促進の機序を包括的に解明し、関節リウマチ特異的な骨破壊の治療法を探索することを目的とした。低酸素下破骨細胞分化促進に関わる転写因子の同定として、ゲノムワイド解析の結果かから予想された転写因子をsiRNAにてサイレンシングを行ったが、破骨細胞形成に差を認めず、低酸素で活性化されてさらに破骨細胞分化における役割が未知の転写因子は同定できなかったが、これらとともに働く因子KDM1aが、siRNAならびに阻害剤を使った実験で、重要であることを発見した。KDM1aは破骨細胞分化においてmTOR依存性にRANKL刺激で誘導される。さらに関節リウマチ滑膜では変形性関節症による滑膜に比し発現が亢進していた。KDM1aは、低酸素下のみならず常酸素下でもHIF1を介した破骨細胞分化における代謝制御を行っていた。さらに、我々が近年同定した細胞周期に関わるE2F1の発現を制御し、破骨細胞分化における代謝制御も行っていた。また、KDM1aのHIFを介した破骨細胞分化パスウェイは関節リウマチモデルマウスや骨粗鬆症モデルマウス、関節リウマチ骨破壊における関与が明らかとなった。今後の炎症下破骨細胞分化の新たな標的となる可能性がある。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Real-world effectiveness of denosumab on clinical fracture reduction in patients with rheumatoid arthritis-ANSWER cohort study2020
Author(s)
Koichi Murata, Motomu Hashimoto, Kosuke Ebina, Kengo Akashi, Akira Onishi, Koji Nagai, Ayaka Yoshikawa, Masaki Katayama, Yonsu Son, Hideki Amuro, Ryota Hara, Wataru Yamamoto, Kosaku Murakami, Masao Tanaka, Hiromu Ito, and Shuichi Matsuda
Organizer
第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
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