膜貫通型分子Enpp1を介した正所性カルシウム沈着と老化制御

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02930
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (70383768)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 骨粗鬆症

Outline of Annual Research Achievements

骨粗鬆症は加齢等による骨密度の低下などをもとに、骨の脆弱化が進行した結果、骨折のリスクが高まった状態と定義される。骨粗鬆症患者数は、国内の疫学調査によりおよそ1300万人と見積もられており、大腿骨近位部骨折などの骨脆弱性骨折の発生数も、高齢社会の到来を受けて、増加の一途をたどっている。骨密度低下のリスクとして、閉経などの性ホルモンの低下が知られており、そのメカニズムも申請者らによって徐々に解明されてきていたが、加齢による骨密度低下のメカニズムは明らかではなかった。申請者は、膜貫 通型分子であるectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (Enpp1) がリン代謝の恒常性制御を介して、骨のカルシウム制御並びに全身的な異所性石灰化制御をになっていることを明らかにしてきた。Enpp1遺伝子の機能喪失型の自然変異マウスであるtip toe walkマウス（ttwマウス）では、リン代謝制御の恒常性破綻に基づく異所性石灰化を引き起こすことを示した。また、Enpp1がどの臓器で機能しているかを明らかにするため、Enpp1 floxマウスを新規に樹立することに成功した。様々な組織・臓器特異的なCreマウスと交配することで、Enpp1がどの臓器を起点に全身的なリン代謝の恒常性を制御するのかを明らかにすることが可能となった。さらに、どの組織・臓器でEnpp1が発現するかをリアルタイムでモニターするためにEnpp1遺伝子のローカスにluciferase-EGFP遺伝子をCRISPR/Cas9 systemで組み込んだノックインマウスの新規樹立にも成功した。リン負荷時など、こちらもリアルタイムでEnpp1の発現調節によるリン代謝の恒常性制御機構を明らかにすることが可能となった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Overexpression of Interleukin-1α Suppresses Liver Metastasis of Lymphoma: Implications for Antitumor Effects of CD8+ T-cells (2021)
  • Author(s): Udagawa K, Niki Y, Kikuchi T, Fukuhara Y, Takeda Y, Miyamoto T, Matsumoto M, Nakamura M
  • Journal Title: J Histochem Cytochem Volume: 69 Pages: 245-255
  • DOI: 10.1369/0022155421991634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Compressive mechanical stress enhances susceptibility to interleukin-1 by increasing interleukin-1 receptor expression in 3D-cultured ATDC5 cells (2021)
  • Author(s): Takeda Y, Niki Y, Fukuhara Y, Fukuda Y, Udagawa K, Shimoda M, Kikuchi T, Kobayashi S, Harato K, Miyamoto T, Matsumoto M, Nakamura M
  • Journal Title: BMC Musculoskelet Disord Volume: 22 Pages: -
  • DOI: 10.1186/s12891-021-04095-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Objective characterization of hip pain levels during walking by combining quantitative electroencephalography with machine learning (2021)
  • Author(s): Kimura A, Mitsukura Y, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82696-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • Author(s): Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 542 Pages: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • Author(s): Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 534 Pages: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • Author(s): Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Bone Volume: 142 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apolipoprotein AI amyloid deposits in the ligamentum flavum in patients with lumbar spinal canal stenosis (2020)
  • Author(s): Tasaki M, Okada M, Yanagisawa A, Nomura T, Matsushita H, Ueda A, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Nakamura T, Miyamoto T, Obayashi K, Ando Y, Ueda M
  • Journal Title: Amyloid Volume: - Pages: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1858404
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meta-analysis of 208370 East Asians identifies 113 susceptibility loci for systemic lupus erythematosus (2020)
  • Author(s): Yin X, Kim K, Suetsugu H, Bang SY, Wen L, Koido M, Ha E, Liu L, Sakamoto Y, et al.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-219209
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Scx+/Sox9+ cells as potential progenitor cells for postnatal supraspinatus enthesis formation and healing after injury in mice (2020)
  • Author(s): Ideo K, Tokunaga T, Shukunami C, Takimoto A, Yoshimoto Y, Yonemitsu R, Karasugi T, Mizuta H, Hiraki Y, Miyamoto T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242286. eCollection 2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • Author(s): Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • Author(s): Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Meningeal Melanocytoma Occurring at Epidural Region of the Cervical Spine (2020)
  • Author(s): Tateyama M, Fujimoto T, Nakamura T, Miyamoto T
  • Journal Title: Spine Surg Relat Res Volume: 4 Pages: 377-379
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0027. eCollection 2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Femur Bone Mineral Density and Pentosidine Level Distinguish Ankylosing Spinal Disorder Patients with and without Sacroiliac Ankylosis (2020)
  • Author(s): Furukawa M, Okuyama K, Kawano Y, Kikuchi K, Miyamoto T, Nakamura M, Matsumoto M
  • Journal Title: Spine Surg Relat Res Volume: 4 Pages: 333-340
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0001. eCollection 2020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macrophages fine-tune pupil shape during development (2020)
  • Author(s): Takahashi M, Misaki M, Shibata S, Iga T, Shindo T, Tai-Nagara I, Hirata A, Ogawa M, Miyamoto T, Nakagawa T, Ema M, Ichiyama Y, Shima DT, Hozumi K, Nishimura S, Kubota Y
  • Journal Title: Dev Biol Volume: 464 Pages: 137-144
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2020.06.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • Author(s): Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Astaxanthin improves osteopenia caused by aldehyde-stress resulting from Aldh2 mutation due to impaired osteoblastogenesis (2020)
  • Author(s): Hoshi H, Monoe F, Ohsawa I, Ohta S, Miyamoto T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 527 Pages: 270-275
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.04.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sustained anti-osteoporotic action of risedronate compared to anti-RANKL antibody following discontinuation in ovariectomized mice (2020)
  • Author(s): Omiya T, Hirose J, Omata Y, Tominari T, Inada M, Watanabe H, Miyamoto T, Tanaka S
  • Journal Title: Bone Rep Volume: 13 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100289. eCollection 2020 Dec
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 加齢による関節軟骨と骨の障害のマネージメント (2021)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第33回日本軟骨代謝学会
  • Invited
• [Presentation] 病態に基づく骨粗鬆症の治療戦略 (2021)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第35回日本日本整形外科学会基礎学術集会
  • Invited
• [Presentation] 脊柱靭帯骨化症の細胞生物学的アプローチ (2021)
  • Author(s): 宮本健史、松本守雄
  • Organizer: 第35回日本日本整形外科学会基礎学術集会
  • Invited
• [Presentation] 整形外科外科から見た脆弱性骨折 女性アスリートにおける疲労骨折 (2020)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第22回日本骨粗鬆症学会/第38回日本骨代謝学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 妊娠後骨粗鬆症の病態と疫学―どのように予防・早期発見・管理するか？― 妊娠・授乳にともなう骨代謝の変化 (2020)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第22回日本骨粗鬆症学会/第38回日本骨代謝学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 運動・エクササイズとアンチエイジング (2020)
  • Author(s): 宮本健史
  • Organizer: 第20回日本抗加齢医学会総会
  • Invited