2018 Fiscal Year Annual Research Report
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18H02931
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
稲葉 郁代 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60415081)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 思春期特発性側弯症 / 全ゲノム関連解析 / 一塩基多型 / 多因子遺伝病 / 疾患感受性遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
思春期特発性側弯症（Adolescent idiopathic scoliosis: AIS）は、人口の2-4%に発症するcommon diseaseである。遺伝要因と環境要因の相互作用により発症する多因子遺伝病であると考えられており、AISの発症、進行には遺伝要因が深く関与することが明らかになっている。AISは、側弯の進行度合いに応じて治療方法が異なり、進行すると治療が困難となるため、早期発見と進行予測が重要である。われわれは、これまでにAISの発症に関与する複数の感受性遺伝子座位と進行や重症化に関与する2つの感受性遺伝子座位を同定した。
本研究の目的は、AISの進行・重症化に関与する遺伝子を新たに同定し、同定した遺伝子の機能解析研究を突破口に、AISの病態を分子レベルで解明することである。
本年度は、以前同定したAISの重症化に関連する遺伝子座位について、多人種サンプルを用いた国際メタ解析を行ない、重症化感受性遺伝子座位の再現性を確認した。さらに、これまでに収集した約3,200例のAIS患者サンプルと約60,000例の非患者サンプルを用いて、新たなAISの全ゲノム関連解析（Genome-Wide Association Study: GWAS）を行なった。得られたデータを先に行なった2つのAISのGWASデータと統合したメタ解析を行ない、AISの発症に関与する新たな疾患感受性遺伝子座位を複数同定した（論文投稿中）。現在は、骨成熟度を加味したコブ角を基準に、患者集団を進行群、非進行群に層別化し、進行群 vs 非進行群で関連解析を行なっている。さらに、コブ角を量的変数とした関連解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、以前日本人サンプルを用いて同定した、重症AISと非常に強い関連を示す17番染色体上のSNP（Miyake et al. PLoS One 2013）について、多人種（日本人、中国人、スウェーデン人）からなる4つのコホートを用いた国際メタ解析を行なった。重症AIS患者サンプル 約2,000例と非患者サンプル 約14,000例について関連解析を行ない、再現性を確認した。17番染色体上の遺伝子座位は、他の人種においても重症化に関連するAISの強い重症化関連遺伝子座位であることを明らかにした（Takeda et al. J Hum Genet. 2109）。
さらに、これまでに収集したAIS患者サンプル 約3,200例と非患者サンプル 約60,000例を用いて、新たなGWASを行なった。得られたGWASデータを先に行なった2つのGWAS（GWAS1: AIS患者サンプル 約1,200例と非患者サンプル 約3,000例、GWAS2: AIS患者サンプル 約800例と非患者サンプル 約7,600例）データと統合し、メタ解析を行なった（AIS患者サンプル 約5,300例と非患者サンプル 約79,000例）。これにより側弯症の発症に関与する遺伝子座位を新たに10以上同定した（論文投稿中）。さらに、骨成熟度を加味したコブ角を基準に患者集団を進行群、非進行群に層別化し、進行群 vs 非進行群で関連解析を行なっている。また、コブ角を量的変数とした関連解析についても開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度行なったAIS GWASのメタ解析（AIS患者サンプル 約5,300例と非患者サンプル 約79,000例）について、現在、AIS患者集団を進行群および非進行群に分け、進行群 vs 非進行群で関連解析を行なっている。また、コブ角を量的変数とした関連解析も開始しており、これらのAISの層別化解析から進行や重症化に関連する遺伝子座位を同定する。タイピングデータまたはデータベースより、同定した進行・重症化感受性遺伝子座位の連鎖不平衡（LD）の程度を推定し、進行に関連するゲノム領域を決定する。さらに、相関値の大きさ、転写やクロマチン構造等に関するビッグデータをもとに、予想機能のアノテーションから進行関連遺伝子多型を推定する。推定した進行関連遺伝子多型のゲノム領域近傍に存在する遺伝子に対して、様々な遺伝子発現データベースを使用し、疾患の進行に関わる可能性のある進行感受性候補遺伝子を同定する。In silico解析の結果に基づき、in vitroおよびin vivo解析で候補遺伝子機能の解析を行ない、進行感受性遺伝子であることを証明、AISの分子病態を探る。
また、ゲノムワイドの有意水準に満たないものの高い相関が認められた有望な感受性遺伝子座位に対しては、これまで築いたアメリカ合衆国、中国、香港、スウェーデンとの国際協力体制をもとに、他の人種サンプルを用いた追試を行なう。あるいは、新たな患者サンプルを収集して追試を行ない、進行との関連性を確認する。
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Research Products
(3 results)
