2018 Fiscal Year Annual Research Report
抗酸菌表層糖脂質をリード化合物とする新規癌免疫治療法の開発
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18H02934
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
西山 博之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20324642)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮崎 淳 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (10550246)
小島 崇宏 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40626892)
神鳥 周也 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50707825)
河合 弘二 筑波大学, 医学医療系, 講師 (90272195)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 抗酸菌 / 細胞壁成分 / 腫瘍免疫 / 感染免疫 / 膀胱癌 / リポソーム / ミコール酸 / trehalose-6 6’-dimycolate |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Mycobacterium属の細胞壁成分である、ミコール酸（MA）をサブクラス毎に分離精製・リポソーム化し、特定のサブクラスMAが強い抗腫瘍効果を示す事を明らかにしてきた。ketoMAに抗腫瘍効果があることを特定でき、この抗腫瘍効果はTリンパ球依存的な抗腫瘍効果であることが明らかとなった。研究結果については、PLoS One. 2019 Jan 4;14(1):e0209196. doi:
10.1371/journal.pone.0209196. に報告することができた。
つぎに我々は、ketoMAだけによる表層糖脂質trehalose-6 6’-dimycolate（TDM）の抽出を行うこととした。TDMは多くの抗酸菌から得られるが、すべての抗酸菌からのTDMに抗腫瘍効果があるとは限らない。我々は、種々の菌からのTDMを検討した結果、BCGコンノート株からのTDMが非常に活性が強いことから、これを基本製剤とすることとした。さらに、メトキシMAの存在しない、コンノート株から抽出することで、ketoMAだけからなるTDMの抽出を計画した。実際にketoMAからなるTDMの抽出には成功したものの、抽出の度に、マス解析でketoだけかどうかの判断をする必要があることが判明した。そのため、実薬としての可能性が乏しいと判断し、天然物からのketoMAだけからなるTDMの抽出は行わないこととした。
ketoMAだけからなるTDMの抽出をしない代わりに、TDMの抗腫瘍効果のメカニズムの解明をまず行うこととした。現在Tumor Infiltrating Lymphocyte（TIL)を用いて、どのようなリンパ球が腫瘍周囲に浸潤しているか検討している。さらに、天然物ではなく、合成品としてのketoMAからなるTDMができるかどうかも、検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ketoMAからなるTDMの抽出はあきらめたものの、TDMリポソームに抗腫瘍効果があることは明らかとなった。様々な投与方法の検証をしつつ、膀胱癌以外の癌にも抗腫瘍効果があることも判明してきた。そのため、免疫チェックポイント阻害剤との併用で、より強い抗腫瘍効果が得られる可能性もあり、今後の研究結果が期待される。
また、天然物ではなく、完全合成からなるTDMも得られる可能性があり、製剤化を含めて、TDMはより期待のもてる成分と考えられる。
TDMのレセプターはMincleであることが、既存の報告から判明している。Mincleノックアウトマウスも完成し、抗腫瘍効果のメカニズムも明らかにできそうである。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず、TDMによる抗腫瘍効果のメカニズムの解明を行う。Tumor Infiltrating Lymphocyte（TIL)をFACSで解析すると、CD8リンパ球の浸潤は明かであるものの、コントロールとの差が明確ではなかった。そのため、その他のNK細胞やiNKT細胞の浸潤も含めて検討する予定である。一般にペプチドを用いた癌免疫は、臨床試験も多数行われているものの、我々が、研究している脂質を用いた癌免疫治療の応用は報告が非常に少ない。我々の製剤は、マウスでは充分に抗腫瘍効果が得られているため、臨床応用の可能性についても、メカニズムの解明を行うことで、検討していくことができる。さらに、完全合成によるTDMの可能性も探っていくことで、より製剤への道筋を示すことができると考えている。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Cationized liposomal keto-mycolic acids isolated from Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin induce antitumor immunity in a syngeneic murine bladder cancer model.2019
Author(s)
Yoshino T, Miyazaki J, Kojima T, Kandori S, Shiga M, Kawahara T, Kimura T, Naka T, Kiyohara H, Watanabe M, Yamasaki S, Akaza H, Yano I, Nishiyama H.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 1
Pages: e0209196
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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