2018 Fiscal Year Annual Research Report
胎盤内酸化ストレス調整機構を標的とした妊娠高血圧症候へのナノ医薬治療導入
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18H02943
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤井 知行 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40209010)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
永松 健 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60463858)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 妊娠高血圧症候群 / レニンーアンギオテンシン / 酸化ストレス / リゾフォスファチジン酸 / オートタキシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
課題１：LPAシグナル経路による胎盤内酸化ストレスの抑制とHDP発症の関係
妊婦において、リゾフォスファチジン酸(LPA)の主要な産生酵素であるオートタキシン(ATX)の血清中濃度と胎盤重量および児発育の関係について検討を進めた。妊婦末梢血中に検出されるATXは主に胎盤での産生に由来している。正常妊娠では出生体重/胎盤重量比と妊娠中期の血清オートタキシン濃度の間には負の相関を認めた。後期発症の妊娠高血圧症候群では妊娠後期にATX濃度が高値となることが確認された。また、血清中の酸化ストレスマーカーとの関係ではATX濃度は酸化ストレスと正の相関を示しこの相関は正常妊娠よりもL-HDPで顕著であった。胎盤内のATX-LPAシステムが適切な胎児発育のための胎盤機能調整に関わること、胎盤機能不全に伴う酸化ストレスの増大に対してATX-LPA経路が活性化していることが推測された。
課題２：酸化ストレス制御によるHDP治療法の開拓
アンギオテンシン2の持続注入によるHDPモデルマウスに対してスタチン系薬剤（プラバスタチン、シンバスタチン）を投与して、胎盤内の酸化ストレスの改善と共に母獣の高血圧・尿蛋白の抑制、胎盤障害および胎仔の発育障害の改善が得られることを確認した。そのため、スタチン系薬剤はHDP治療の有力な候補と考えられたが妊婦への投与に当たっては胎盤通過による胎児への影響が懸念される。そこで、胎盤通過性を制御できるPEG化ミセルキャリアの開発を進めた。サイズ、PEG化状態の異なる複数のポリマーミセルキャリア候補を作成して前記のマウスモデルに投与して母体、胎仔の薬剤分布を確認した。20nmサイズのキャリアでは胎盤集積性が増加する一方で胎仔への薬剤移行が生じないことが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HDPの中心的病態機序である胎盤内酸化ストレスの制御機構の解明を目標として、LPAシグナル経路（課題１）とRAS経路の亢進（課題２）のそれぞれの分子機構に着目して検討を進めた。課題１では正常妊娠およびHDP妊婦のそれぞれの血清、胎盤検体の収集を進めている。血清検体の解析ではATX濃度、酸化ストレスマーカーと母児の妊娠分娩転帰との関連の解析を進めた。HDP胎盤内に蓄積する酸化ストレスに反応してATX-LPA経路の活性化を示唆する結果を得た。課題２においては、すでに確立されたAng2誘発性HDPマウスモデルを使用して、酸化ストレス減弱効果を有する薬剤の投与によるHDP治療について検討を開始した。まず、過去にHDPへの効果がいくつかのマウスモデルで報告されているスタチン系薬剤を標的にAng2誘発モデルへの効果を検証して有効性が確認された。しかし、効果の高いシンバスタチンでは胎盤通過性による胎児毒性の懸念があるため胎盤通過性の制御を目的としたミセル化PEG化薬剤キャリアの開発を並行して進めている。キャリアサイズよる臓器分布、胎仔への移行に基づいてキャリアの至適条件を確認することが出来た。
課題１および課題２のいずれも順調に進展している状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題１については、今後、酸化ストレスに対するLPAシグナル関連分子の発現動態の解析、LPA受容体のトランスフェクションによるLPA刺激実験系を構築して絨毛細胞内でのLPAシグナルと酸化ストレスの関係についてin-vitroでの検討に進む予定である。In-vitroにおける酸化ストレス評価については、ストレスマーカー分子の発現をｍRNAおよび蛋白レベルのそれぞれで確認を進める。
課題２については、すでに確認されたシンバスタチンによるHDP抑制効果が、胎盤通過性のないシンバスタチン内包ミセルにおいても同様の効果が得られるのかに着目して検討を行う。そのため、工学部バイオエンジニアリング研究室と連携を継続してミセル化薬剤の開発を進める。また、シンバスタチン投与によるHDP抑制と酸化ストレスの減弱との因果関係についてのマウスモデルから得た胎盤検体を用いて追及する。また、その他の抗酸化作用を有する薬剤についても視野にいれて検討を行うことで本研究から得らえる知見の臨床応用の可能性を広げてゆく。
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