2020 Fiscal Year Annual Research Report
胎盤内酸化ストレス調整機構を標的とした妊娠高血圧症候へのナノ医薬治療導入
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18H02943
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤井 知行 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (40209010)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40598653)
永松 健 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60463858)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 妊娠 / 妊娠高血圧症候群 / マウスモデル / 絨毛細胞 / 胎盤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
課題１：LPAシグナル経路による胎盤内酸化ストレスの抑制と妊娠高血圧症候群(HDP)発症の関係
LPAの産生酵素であるオートタキシン(ATX)の発現制御機構についてHDP発症機序の重要な要素となっている胎盤の酸化ストレスとの関係を中心に検討を進めた。低酸素飢餓ストレス環境下で酸化ストレスを絨毛細胞株に与えるin-vitroのモデルを用いて解析を行った。酸化ストレス付加に対してATXの発現上昇が認められた。そしてこの発現上昇は抗酸化ストレス遺伝子群を誘導する転写因子であるNrf2の働きを介していることを確認した。さらに、絨毛細胞はNrf2刺激剤により遊走能が更新する現象を認め、その変化はNrf2活性化に引き続いて生じるLPAシグナル刺激が関与していることが明らかになった。また妊婦の血清検体においてOxidative stress Index(OSI)を指標として全身的な酸化ストレスの程度を評価したところ、HDPの妊婦ではOSIが高値を示しており、かつOSIとATX濃度の間に正の相関を認めた。これらの一連の結果からHDPの病理因子として知られる酸化ストレスに反応して胎盤局所ではATXの誘導を生じておりそれが、末梢血中の変化に繋がっていることが推定された。
課題2：酸化ストレス制御によるHDP治療法の開拓
スタチン系薬剤は抗炎症、抗酸化ストレス作用が知られており、本研究ではアンギオテンシン持続注入によるHDPモデルマウスに対するスタチン系薬剤の効果を検証した。昨年度作成したミセル化したシンバスタチン（M-sim）の投与によるアンギオテンシンIIの持続投与によるHDPモデルマウスにおける疾患の病態の変化を観察した。M-simの投与により、母獣の高血圧および尿蛋白が軽減し、同時に胎児発育に改善を認めた。スタチンの妊娠中の使用は胎盤通過性のため禁忌となっているが、ミセル化して胎盤通過性を制御することで新たな治療薬としての臨床応用の可能性があることが示された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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