Elucidation of new tissue and molecular bases causing obesity

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02967
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 自見 英治郎 九州大学, 歯学研究院, 教授 (40276598)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 美穂 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (40291520) ; 高 靖 九州大学, 歯学研究院, 助教 (40585882) ; 溝上 顕子 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70722487) ; 片桐 岳信 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: NF-κB / 緩やかな炎症 / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

肥満に起因する生活習慣病は、QOLを著しく低下させるとともに生命の危機にも繋がる合併症を併発する。近年、NF-κBの転写制御にp65のリン酸化が重要な役割を果たしていることが報告されており、特にC末端の534 番目（S534）のセリン残基のリン酸化が極めて重要と考えられてきた。そこでリン酸化を受けないS534Aノックインマウスを作製した。S534Aマウスはやや肥満傾向を示し、高脂肪食で飼育すると、肥満が亢進した。一方、S534Aマウス由来の胎生線維芽細胞（MEF）を用いてin vitroで詳細に解析したところ、細胞外刺激に対してp65が長時間核内に留まり、標的遺伝子の発現が上昇した。これらの結果はp65の安定性の制御による「NF-κBの持続的活性化」が肥満と関係することを意味する。そこでp65の核内での分解制御機構を明らかにするとともに、p65の安定化による「くすぶったような」と表現される非常に低いレベルの“慢性炎症”（Para-Inflammation）の概念を確立し、肥満、糖尿病や動脈硬化性疾患に共通する基盤病態を明らかにする。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成29年4月に研究代表者が現職に異動し、異動先の動物実験施設では凍結胚で施設に搬入し、生体に復元しないと実験に使用できないため、前職の動物実験施設からマウスの移動し、業者に凍結胚作製を依頼した。さらに施設で生体に復元するのに時間を要したことから、当初予定した実験計画より遅れている。現在実験に使用するマウスは準備できている。

Strategy for Future Research Activity

１系統を除き実験に使用するマウスは準備できた。実験に使用するマウスを用いてまずこれまでに得られた実験結果の再現性が得られることを確認する。並行して2018年度に計画した実験を進める。具体的にはp65の核内での分解に関わる分子群を同定してその機能を明らかにする。一方、S534Aマウスの体重変化、摂食・飲水量、血液検査（血糖値、レプチン、リポタンパク質、インスリン、インクレチン、グレリン、ペプチドYY量など）、糖代謝（糖負荷、インスリン抵抗性試験）、代謝関連項目（呼吸商、産生熱量、体温など）を測定する。