2018 Fiscal Year Annual Research Report
Study of osteo-nociceptive-immune system
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18H02970
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
丸山 健太 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (60724119)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 骨破壊 / 浮腫 / 疼痛 / 敗血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老年内科診療において、骨密度低下とそれに付随して生じる骨粗鬆症由来疼痛ならびに全身性浮腫の解決はQOL維持の観点から極めて重要であり、昨今の介護施設においては寝たきり、疼痛、浮腫に続く敗血症で絶命するケースがふえている。それ故、要介護状態を短縮させて健康寿命を延伸させるためには高齢者を襲う「骨破壊」「疼痛」「浮腫」という3つの病的状態を同時に改善させうる単一の治療標的の同定が必須である。申請者らは、neural zinc finger/myelin transcription factor (NZF) familyメンバーの一つ（転写因子X、未公開）が痛覚神経系・マクロファージ・破骨細胞において特異的に発現しており、その発現が加齢にともなって減少することを示唆する予備的知見を得た。転写因子Xの機能を明らかにする目的で、当該因子を全身で欠損する鼠を作出したところ、胎生致死であった。そこで、転写因子Xの発現が高い痛覚神経系やミエロイド細胞系譜において転写因子Xを特異的に欠損する鼠を作成したところ、「骨破壊」「疼痛」「浮腫」の3病態を満たすと同時に敗血症耐性が極めて脆弱な「早老」形質が観察された。本研究では、anti-agingの鍵因子とみられる当該転写因子の機能発現機構の全貌をマウス遺伝学・骨代謝学・生理学を結集することで検証すると同時に、降圧剤の如く漫然と晩年期の高齢者に処方することで若返りをはかることのできるブロックバスター創成に挑む。研究の初年度が終了した現在、申請者は転写因子Xの標的がTim4とVEGFであることを見出した（未公開）。転写因子Xを欠損させた細胞はTim4とVEGFの発現が野生型と比べて5～10倍程度上昇しており、これら遺伝子の過剰発現が、転写因子Xを痛覚神経系やミエロイド細胞系譜で欠損するマウスの表現型を規定していることを示唆する証左を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していたコンディショナルノックアウトマウスの作成と解析は2名の技官によって行われており、順調にすすんでいる。転写因子Xの標的遺伝子の同定も完了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
転写因子Xがどのような機序でTim4とVEGFを抑制しているのかを生化学的手法を駆使しながら明らかにしてゆく。Tim4とVEGFのプロモーター解析を実施したところ、転写因子Xの結合配列は存在せず、クロマチン免疫沈降によっても転写因子Xと両遺伝子のプロモーター配列の結合は確認できていない（未公開）。一方、Tim4とVEGFのプロモーター配列にはSp1の結合サイトが存在しており、転写因子Xを欠損させた細胞では両遺伝子のプロモーター配列におけるSp1の結合が増えていた（未公開）。また、Sp1は解糖系酵素の発現を正に制御することが知られており、申請者らの予備的な検討からは、転写因子Xを欠損した細胞では解糖系が亢進していることが示唆されている（未公開）。それ故、今後は転写因子XがSp1の転写活性を抑制しているとする作業仮説を検証するための実験をすすめてゆく。
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[Journal Article] The ATP transporter VNUT mediates induction of Dectin-1-triggered Candida nociception.2018
Author(s)
*Maruyama K, Takayama Y, Sugisawa E, Yamanoi Y, Yokawa T, Kondo T, Ishibashi KI, Sahoo BR, Takemura N, Mori Y, Kanemaru H, Kumagai Y, Martino MM, Yoshioka Y, Nishijo H, Tanaka H, Sasaki A, Ohno N, Iwakura Y, Moriyama Y, Nomura M, Akira S, *Tominaga M.
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Journal Title
iScience
Volume: 6
Pages: 306-318
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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