2020 Fiscal Year Annual Research Report
Study of osteo-nociceptive-immune system
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18H02970
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
丸山 健太 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特別協力研究員 (60724119)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 血管透過性 / 敗血症 / VEGF / マクロファージ / St18 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージで特異的にSt18を欠損させたマウスを作ったところ、炎症性サイトカインの発現が正常であるにもかかわらず敗血症やDSS腸炎ですぐに死んでしまった。敗血症やDSS腸炎では血管透過性が上昇することで血圧が低下する。そこで、エバンスブルーを静脈に注射し、さまざまな臓器をとりだして当該色素の濃度を測定したところ、マクロファージで特異的にSt18を欠損させたマウスで濃度が高くなっていることが判明した。このことは、St18の欠損が全身の血管透過性を高めていることを意味する。また、網膜や腸に分布する血管の数はマクロファージで特異的にSt18を欠損させたマウスで増加しており、St18の欠損は血管新生を増大させていた。トランスクリプトーム解析をおこなったところ、血管透過性と血管新生を促進するVEGFの発現がSt18を欠損するマクロファージで上昇していた。そこで、マクロファージで特異的にSt18を欠損させたマウスにVEGFのシグナルを抑制するAxitinibを投与したところ、敗血症とDSS腸炎に対する脆弱性が改善した。VEGFのプロモーター解析を行ったところ、Sp1の結合配列が存在していた。そこで、マクロファージにSp1を過剰発現させたところ、VEGFのプロモーターが活性化することでVEGFの発現が誘導された。また、St18を欠損するマクロファージでは野生型より多くのSp1がVEGFプロモーターに結合しており、St18を欠損するマクロファージから産生されるVEGFの量はSp1の阻害剤をふりかけることで抑制された。また、生化学的な解析から、St18はSp1と直接結合することでSp1のVEGFのプロモーターへの結合を阻害する因子であることが判明した (Maruyama et al Cell Rep, 2020)。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Zinc finger protein St18 protects septic death by inhibiting VEGF-A from macrophages.2020
Author(s)
Maruyama K*, Kidoya H, Takemura N, Sugisawa E, Takeuchi O, Kondo T, Eid MMA, Tanaka H, Martino MM, Takakura N, Takayama Y, Akira S, Vandenbon A, Kumagai Y.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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