2019 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞によるスクレロスチン分泌制御を基盤とした新規歯周治療薬の開発
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18H02980
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
小出 雅則 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (10367617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉成 伸夫 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (20231699)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
平賀 徹 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70322170)
上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
石原 裕一 公益財団法人ライオン歯科衛生研究所(研究部研究開発室), 研究部研究開発室, 研究開発室長 (50261011)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / スクレロスチン / 骨代謝 / 歯周治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨吸収と骨形成は厳密に共役するが、共役メカニズムは不明である。我々は、①破骨細胞が分泌するLIF (leukemia inhibitory factor) は、骨細胞のスクレロスチン（骨細胞が産生するWnt抑制因子）の発現を抑制し、間接的に骨芽細胞の分化を促進すること、②破骨細胞が分泌するWnt5aは、自らの骨吸収活性を促進する。一方、骨芽細胞の分化を促進すること、を明らかにした。以上の知見は、破骨細胞が分泌する因子は、Wntシグナル調節系を介して骨代謝共役を担うことを示す。令和1年度は骨代謝共役を担う破骨細胞分泌因子 (LIF) およびスクレロスチンの発現制御機構とその作用機構の解明を目指して研究を実施した。
[1] 骨代謝共役におけるスクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明
我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。通常、海綿骨においてスクレロスチンの発現は低い。抗RANKL中和抗体投与により骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加し、破骨細胞のLIF発現が低下するかを検討した。抗RANKL中和抗体投与は、破骨細胞分化と機能を抑制して骨吸収を強力に抑制した。この破骨細胞の消失により、LIF発現細胞も減少した。同時に、海綿骨のスクレロスチン発現の増加が観察された。更に、海綿骨の骨形成の低下が観察された。これらの結果は、破骨細胞由来のLIFが海綿骨の骨形成抑の促進に必要であることを示唆する。
[2] 破骨細胞分泌因子であるLIFによる骨代謝の共役機構の解明
① 骨組織の解析を目的として、骨芽細胞特異的LIFR欠損マウス（Ob-LIFR-cKOマウス）の作製を試みた。予想に反して、骨芽細胞特異的LIFR欠損マウスが産まれる確率は非常に低くかった。現在、間葉系細胞特異的Creマウスと交配して間葉系細胞特異艇的LIFR欠損マウスの作製を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度に目標とした、スクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明が達成できた。LIFによる骨代謝の共役機構の解明も新たなマウスの補充により解析が可能となったため、概ね進歩状況は良好である。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。海綿骨においてスクレロスチンの発現が低いことを観察結果として見出した。更に、骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加して、破骨細胞のLIF発現が低下する結果を得た。令和2年度は、①破骨細胞分泌因子であるLIFによる骨代謝の共役機構の解明、② 骨疾患治療薬の開発を目指して研究を実施する予定である。
① 骨芽細胞特異的LIFR欠損マウス（Ob-LIFR-cKOマウス）を作製し骨組織を解析する。現在、マウスの掛け合わせを行っている。LIFRは発生にも重要な遺伝子のようで目的のマウスが得られていない。発生時にTet-offシステムを利用して目的のマウスを得る予定である。Ob-LIFR-cKOマウス由来の骨細胞のスクレロスチン発現抑制作用を解析する。マイクロCT (Computed tomography) 解析と骨形態計測を行い、Ob-LIFR-cKOマウスの骨代謝回転を明らかにする。②破骨細胞特異的LIFR欠損マウスの作製も行っていく。
② 骨疾患治療薬の開発
A. 我々はRANKと相同性を有するW9ペプチドは培養骨芽細胞の分化を促進することを明らかにした。更に、OPG欠損マウスが自然発症する歯槽骨吸収に対して、W9ペプチドを皮下に5日間投与したところ、歯槽骨の骨量が有意に増加することを明らかにした。本年度は、スクレロスチンを発現するUMR細胞をW9ペプチドで刺激して、スクレロスチンの発現抑制機序を解析する。B. In vivoでLIF投与により骨形成が回復できるかを検討する。
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[Presentation] Siglec‐15中和抗体による骨吸収抑制作用と骨芽細胞分化促進作用2019
Author(s)
宇田川信之,小出雅則,上原俊介,荒井敦,溝口利英,山下照仁,中村美どり,小林泰浩,高橋直之,熊倉誠一郎,福田千恵,津田英資
Organizer
第18回日本再生医療学会総会
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