2020 Fiscal Year Annual Research Report
Toll様受容体を標的としたシェーグレン症候群の新規治療戦略
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18H03003
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | シェーグレン症候群 / Toll様受容体 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群（SS）の発症や病態形成に関わるTLR 関連分子を網羅的に解析し、バリデーションを行った結果、TLR8 のみmRNA 発現が有意に亢進していた。一般的にTLR8 は、DC、mono/MΦ、およびB細胞に発現するとされ、2量体を形成し、ウイルス由来や自己由来の一本鎖 RNAを認識して、自然免疫反応を引き起こすことが知られている。
そこで、TLR8+ 単球/マクロファージの機能解析を目的に、ヒト単球細胞株（U-937）のTLR8 アゴニスト（R848）で刺激実験を行い、炎症性サイトカインであるTNF-αの産生能を検討した。その結果、アゴニスト刺激をおこなってない場合は、いずれの細胞株ででもTNF-αの産生はほとんど認めなかった。一方、アゴニスト刺激を行った場合では、TLR8 を過剰発現させた細胞株で有意にTNF-αの産生が亢進し、ノックアウトさせた細胞株では産生能は著明に低下した。
また東京大学医科学研究所との共同研究によりすでにヒトTLR7 Tg マウスを作製しており、TLR7 アゴニストによる刺激実験では、血清IgG1（ヒトのIgG4 に相当）の上昇、唾液腺・膵臓・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認め、SS の類似疾患であるIgG4 関連疾患の表現型を呈していたため、本研究ではヒトTLR8 Tg マウスの作製を試みたが、TLR8トランスジェニックマウスは致死性であり、モデルマウスとしての利用は困難であった。そのため、SS患者の唾液腺組織を用いてscRNA-seq解析を行い、TLR8の発現細胞とサイトカイン産生を確認した。その結果、TLR8の発現細胞は主にマクロファージであり、TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生亢進を認めた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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