口腔バリアの破綻によるう蝕病原性細菌の臓器連関ネットワークへの影響の解明

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H03010
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 仲野 和彦 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (00379083)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野村 良太 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (90437385) ; 大川 玲奈 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (80437384) ; 大継 將寿 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (40803086) ; 鋸屋 侑布子 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (40803078)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Streptococcus mutans / コラーゲン結合タンパク / 齲蝕 / 感染性心内膜炎 / 脳出血 / 非アルコール性脂肪肝炎 / IgA腎症 / 動物モデル

Outline of Annual Research Achievements

齲蝕の主要な原因菌である Streptococcus mutansは、約10～20％に菌体表層にコラーゲン結合タンパク（collagen-binding protein; CBP）を発現している。CBP陽性S. mutansは、感染性心内膜炎や脳出血などの全身疾患にも関与することが明らかになってきているが、その詳細については明らかにされていない。本研究では、動物実験およびヒトから採取した口腔検体を用いてCBP陽性S. mutansと全身疾患との関連性について検討を行った。
まず、CBP陽性S. mutans株が感染性心内膜炎および非アルコール性脂肪肝炎に及ぼす影響について、動物モデルを用いて検討した。ラットの口腔からCBP陽性S. mutans株を感染させ重度の齲蝕を発生させた後に心臓弁を傷害させたところ、齲蝕病変部に存在したS. mutans株が心臓弁組織中から分離され、感染性心内膜炎を発症することを示した。また、CBP陽性S. mutans株を非アルコール性脂肪肝炎マウスモデルに血中投与したところ、経時的に肝臓の病態が悪化することが明らかとなった。
次に、ヒトの口腔検体を用いた研究として、CBP陽性S. mutans株と脳血管疾患およびIgA腎症との関連性について検討した。様々な脳血管疾患に罹患した患者429名から唾液サンプルを採取して分析を行ったところ、心原性脳塞栓症、非心原性脳塞栓症、脳内出血および破裂脳動脈瘤に罹患した患者では、健常者と比較して有意に高いCBP陽性S. mutans株の検出率を示した。また、IgA腎症に罹患した117名の患者では、56名の健常者と比較して有意に高いCBP陽性S. mutans株の検出率を示した。
本研究結果から、CBP陽性S. mutansが感染性心内膜炎、非アルコール性脂肪肝炎、脳血管疾患およびIgA腎症との関連性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、動物モデルおよびヒトの口腔サンプルを用いてCBP陽性S. mutansと全身疾患の関連性について分析を行い、感染性心内膜炎、非アルコール性脂肪肝炎、脳血管疾患およびIgA腎症との関連性を明らかにした。これまでの研究から、全身疾患とCBP陽性S. mutansとの関連性について新たな知見を示すことができ、研究は順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究結果から、CBP陽性S. mutansが関わる可能性が明らかになった心臓、脳、肝臓および腎臓に生じる全身疾患について、分析を継続していく予定である。これまでの研究においては、動物モデルおよびヒトの口腔サンプルを用いた分析によりCBP陽性S. mutansが各全身疾患の増悪因子となる得ることを示してきたが、今後の研究ではin-vitro系の分析も行うことによりメカニズムの解明にも着手するとともに、これらの全身疾患の予防法についても検討していきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Longitudinal comparison of Streptococcus mutans-induced aggravation of non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2018)
  • Author(s): Naka S, Wato K, Hatakeyama R, Okawa R, Nomura R, Nakano K.
  • Journal Title: Journal of Oral Microbiology Volume: 10 Pages: 1428005
  • DOI: 10.1080/20002297.2018.1428005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Campylobacter rectus in the oral cavity correlates with proteinuria in IgA nephropathy patients. (2018)
  • Author(s): Misaki T, Naka S, Wato K, Hatakeyama R, Nagasawa Y, Ito S, Inaba H, Nomura R, Matsumoto-Nakano M, Nakano K.
  • Journal Title: Nephron Volume: 139 Pages: 143-149
  • DOI: 10.1159/000487103.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potential new risk factor for stroke: Streptococcus mutans with collagen-binding protein. (2018)
  • Author(s): Inenaga C, Hokamura K, Nakano K, Nomura R, Naka S, Ohashi T, Ooshima T, Kuriyama N, Hamasaki T, Wada K, Umemura K, Tanaka T.
  • Journal Title: World Neurosurgery Volume: 113 Pages: e77-e81
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2018.01.158.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 重度齲蝕によって誘発されるラット感染性心内膜炎新規モデルの構築 (2018)
  • Author(s): 又吉紗綾、大継將寿、野村良太、仲野和彦
  • Organizer: 第56回日本小児歯科学会大会
• [Presentation] Evaluation of severe dental caries induced by Streptococcus mutans during development of infective endocarditis in rats (2018)
  • Author(s): Nomura R, Otsugu M, Matayoshi S, Nakano K.
  • Organizer: 第65回ヨーロッパう蝕学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Streptococcus mutans-induced infective endocarditis in severe dental caries model rats (2018)
  • Author(s): Matayoshi S, Otsugu M, Nomura R, Nakano K.
  • Organizer: 第66回国際歯科研究学会日本部会総会・学術大会
  • Int'l Joint Research