2018 Fiscal Year Annual Research Report
危険ドラッグの新規化学構造と毒性・動態相関の解明およびヒトへの影響予測
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18H03066
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 名誉教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
佐能 正剛 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 助教 (00552267)
古武 弥一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (20335649)
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 危険ドラッグ / 毒性 / 動態 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「危険ドラッグ」の使用による事件・事故は大きな社会問題となっている。最近は、規制強化によりその頻度は低下したものの、継続的にいくつかの危険ドラッグが指定薬物に指定されている。また海外での流通状況も考えると、これまでの包括規制の枠を超えた新規危険ドラッグが今後も出回る可能性がある。その被害を拡大させないよう、そして先手打って法規制するためにも、「新規危険ドラッグが出回る前に、その化学構造、毒性や体内動態について予測する」ことが重要となる。本研究では、「新規危険ドラッグの化学構造を予測」し、「中枢・末梢組織における毒性発現のメカニズム解明とその鍵となるトキシコフォアの同定」、さらには「持続性や組織移行性も精査した上で、化学構造と毒性・動態相関」を明らかにし、今後の法規制の一助とすることを目的とする。これまで国内で指定されている指定薬物や、海外で流通している危険ドラッグの化学構造だけでなく、中枢に作用する医薬品の部分構造も考慮しながら、定量的構造活性相関が統合的に理解できるようにデザインした誘導体合成を行う。当該年度は、フェネチルアミンとカチノン構造を母格とし、種々の部分構造を導入した化合物を用いて中枢毒性評価に注力した。その中で、in vitro評価系としては、細胞を用いたドパミントランスポーター阻害作用を調べた。In vivo評価系として、マウスを用いた行動薬理試験（自発的運動量測定）を実施した。化合物の脂溶性との関連性は見えてきているものの、中枢毒性におけるトキシコフォアの同定には至っておらず、今後、さらに幅広い評価が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
In vivo中枢毒性評価に重点をおいたこともあり、評価できた化合物数は少なく、in vitro評価結果との関連性やトキシコフォアがまだ明確になっていない。次年度は、さらに幅広い構造変化を有する化合物群を合成し、効率的に構造活性相関を評価したい。
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| Strategy for Future Research Activity |
幅広い構造変化を有する化合物群を合成し、中枢毒性評価のみならず末梢毒性評価（肝臓、心臓、骨格筋）に対する毒性をin vitro、in vivoの観点から評価し、構造活性相関を精査していきたい。その中で、in vitroとin vivoでの結果を結びつけるために、マウスにおける脳、肝臓、心臓、骨格筋への組織移行性の評価も加えたいと考えている。
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