2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism of thymic involution and its application to forensic diagnosis of child abuse
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18H03067
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
近藤 稔和 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70251923)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 児童虐待 / 胸腺 / ストレス / アポトーシス / 遺伝子欠損マウス / ケモカイン / サイトカイン / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
被虐待児の特徴の一つである胸腺萎縮は，ストレス環境下では胸腺のリンパ球のアポトーシスが誘導されることによって生じると考えられており，その過程において サイトカイン・ケモカインの関与が示唆されている．そこで今回，マウスを用いてストレス誘発性胸腺萎縮におけるサイトカイン・ケモカインの役割を解析する．
マウスの拘束ストレスモデル用いて，胸腺が退縮することを明らかにした．さらに，胸腺のT細胞に発現しているケモカインレセプターに着目し，ケモカインレセプターの1つCCR5に着目した．そこで，CCR5遺伝子欠損マウスと野生型マウスを拘束ストレスに供したところ，野生型マウスでは胸腺重量が約25％程度にまで減少していた．一方，CCR5遺伝子欠損マウスでは，胸腺退縮は観察されたが，重量の減少は約50％程度にとどまっていた．このことは，拘束ストレスによる胸腺退縮がCCR5遺伝子欠損マウスでは抑制されたことを意味するものである．さらに，別のケモカインレセプターであるCX3CR1に着目し，CX3CR1遺伝子欠損マウスを同様に拘束ストレスに暴露した時の胸腺の変化についてみたところ，CCR5遺伝子欠損マウスと同様にCX3CR1遺伝子欠損マウスでは胸腺重量の減少程度が小さかった．病理組織学的に，胸腺の皮質髄質境界が野生型マウスでは不明瞭となっているのに対して，CX3CR1遺伝子欠損マウスで皮髄境界が明瞭であり，胸腺構造が維持されていた．さらに，胸腺細胞のアポトーシスについても，野生型マウスでは胸腺細胞の多数のアポトーシス細胞を認めたが，CX3CR1遺伝子欠損マウスでは，アポトーシス細胞の数が明らか減少していた．すなわち，CX3CR1遺伝子欠損マウスではストレス誘発性胸腺退縮に対して抵抗性を示すことが明らかになった．また，FASリガンドの遺伝子発現については，CX3CR1遺伝子欠損マウスでは抑制されていた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの進捗状況として，CCR5遺伝子欠損マウスを用いるため，マウスの繁殖が必要不可欠であるが，特に支障なく，CCR5遺伝子欠損マウスは順次繁殖してい
る．また，CX3CR1遺伝子欠損マウスについても，検討を始めており，基礎的データを収集している，さらに遺伝子欠損マウスについても，順調に繁殖していることから，次年度の以降の研究に何ら支障はない．また，ヒトの胸腺資料についても，適宜収集している．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後，CCR5を介したシグナルがどのように胸腺細胞のアポトーシスを含め胸腺萎縮のメカニズムに関与しているのかを明らかにするためにCCR5のリガンドケモカインとしてCC chemokine ligand 3 (CCL3), CCL4およびCCL5の3種類が存在することから，最も胸腺萎縮に関与するケモカインの機能と動態を解析する準備を進めている．CX3CR1の役割について，他のサイトカインやホルモン量を測定し，CX3CR1とアポトーシスの関係についての分子メカニズムを明らかにする予定である．その他のケモカインレセプターについても遺伝子欠損マウスを用いて，ストレスによる胸腺退縮への関与を検討する．
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