2018 Fiscal Year Annual Research Report
閉経後におけるKupffer細胞と肝星細胞の形質変化とNASH・肝癌のリスク増大
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18H03172
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | NASH / 性差 / 女性ホルモン / エストロゲン / 遺伝子改変マウス / サルコペニア肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NASHの年齢分布には性差がある．女性は閉経後の50歳以降に高頻度である．女性NASHの年齢分布は一般女性人口の肥満と生活習慣病の年齢分布に類似している．NASH発症と肝発癌には閉経後の女性ホルモンの低下が推測されている．女性ホルモンの低下が誘導するNASH発症と肝発癌を促進する分子メカニズムの解明にあたり，女性NAFLD/NASHの臨床病型を明らかにした．
閉経後女性のNAFLD/NASHでは，同年代の男性に比較して，サルコペニア肥満指数であるskeletal muscle mass to visceral fat area ratio（SV ratio）が低値でありサルコペニア肥満の傾向にあった．また，骨格筋細胞外脂肪の高値，肝弾性度（硬度）の高値，肝線維化マーカーの高値が認められた．閉経後女性におけるNAFLD/NASHには，内臓脂肪増加と耐糖能異常に加えて，下肢筋力低下が重要な病態因子であると考えられた．
Sqstm1とNrf2遺伝子の二重欠損（DKO）マウスのNASH病態について，オス，メスにおけるNASH病態を比較した．DKOマウスのNASH病態（肝脂肪沈着，炎症，線維化）は，オスと比べメスで軽度であった．DKOメスの血中エストラジオール濃度は，8週齢でオスと比較し有意に高値であったが，50週齢では低下していた．肥満病態（体重，摂餌量）は，オスマウスでは若齢時から徐々に体重と摂餌量が増加していくのに対し，メスマウスでは30週齢以降に急激に増加した．DKOオス，メスにおいてCTを用いて内臓脂肪量を比較した．DKOオスは若齢時から体重あたりの内臓脂肪量，骨格筋量が徐々に増加した．一方，DKOメスでは30週齢で内臓脂肪量のみが急激に増加したため，体重あたりの骨格筋量は低値となった．これらの背景として，女性ホルモンが過食抑制や炎症抑制に働いていることが考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
閉経女性におけるNAFLD/NASHの臨床病型が明らかとなってきた．Sqstm1とNrf2遺伝子の二重欠損（DKO）マウスのNASH病態に関する性差の解析により，ヒト性差に類似した病態を示すDKOマウスは，女性医学の観点からNASH発症機序の解明や治療法の開発をしていく上で有用なモデルであることが示された．
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| Strategy for Future Research Activity |
Sqstm1とNrf2遺伝子の二重欠損（DKO）マウス♂に高カロリー食として高脂肪/高ショ糖食を24週間摂餌させると，NASH肝病変の進展が加速し，強い肝線維化と50%の頻度で肝癌（通常食の4倍の頻度）が認められることが判明した．そこでヒト臨床病型に類似した本マウスにおける「性差からみたNASHと肝癌」の研究は高い独自性と創造性を有する．こも観点より，本年度は基礎と臨床医学の両面より新しい研究成果を追求する．
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[Journal Article] Molecular targeting of HER2-overexpressing biliary tract cancer cells with trastuzumab emtansine, an antibody-cytotoxic drug conjugate.2019
Author(s)
Yamashita-Kashima Y, Yoshimura Y, Fujimura T, Shu S, Yanagisawa M, Yorozu K, Furugaki K, Higuchi R, Shoda J, Harada N
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Journal Title
Cancer Chemo Pharmacol
Volume: 83
Pages: 659-670
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD.2018
Author(s)
Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 53
Pages: 535-47
Peer Reviewed / Open Access
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