2020 Fiscal Year Annual Research Report
スカトールを介した高動物性タンパク質摂取による消化管恒常性の破綻・回復機構の解析
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18H03178
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
清水 英寿 島根大学, 学術研究院農生命科学系, 准教授 (10547532)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石塚 敏 北海道大学, 農学研究院, 教授 (00271627)
吹谷 智 北海道大学, 農学研究院, 講師 (10370157)
岡野 邦宏 秋田県立大学, 生物資源科学部, 准教授 (30455927)
吉清 恵介 島根大学, 学術研究院農生命科学系, 准教授 (30510739)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | NAFLD / TNFα / AhR / p38 / NF-κB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、高タンパク質食摂取によって腸内で産生されるインドール系化合物の一種、スカトールを中心に、肝臓および腸管への影響について解析を行った。
培養肝癌細胞であるHepG2細胞を用いた解析では、スカトールがSirt1の発現上昇を導くことが明らかとなった。加えて、スカトール刺激により、PKA/CREB経路の活性化が確認された。そこで、PKA/CREB経路の活性化とSirt1の発現上昇との関係を調べるために、PKAの阻害剤とCREBの阻害剤、それぞれを前処理した後スカトール刺激を行ったところ、Sirt1のタンパク増加を抑制した。進行肝細胞癌においてSirt1の発現増加は、分子標的薬であるソラフェニブに対して抵抗性を惹起することから、高タンパク質食摂取はスカトールの産生に伴うPKA/CREB経路の活性化を介してソラフェニブ抵抗性を惹起する可能性が示唆された。
昨年度、腸管培養細胞においてスカトールが、炎症性サイトカインの1つであるTNFαの発現増加を誘発することが認められたため、今年度は、炎症性サイトカインの制御に関わる転写因子NF-κBに着目した。スカトールはNF-κBのリン酸化を誘導し、このリン酸化には、ERKとp38の活性化が関わっていることが明らかとなった。
スカトールは腸内細菌による代謝を経て、インドール酢酸から生成される分子である。そこで、スカトールとインドール酢酸の間で作用が異なるのか、腸管培養細胞を用いて検討した。インドール酢酸はスカトールとは逆に、TNFαの発現低下を導いた。この発現低下には、インドール酢酸の受容体として報告されているAhRは関与していなかった。よって、インドール酢酸の受容体はAhR以外も存在しており、またインドール酢酸からスカトールへの代謝は、腸内での炎症抑制から炎症促進への変換要因であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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