2019 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪酸組成制御による２型糖尿病発症抑制の分子基盤の解明と予防・治療への応用
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18H03189
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | インスリン感受性 / セラミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓特異的Elovl6欠損（LKO）マウスを用いて、エネルギー代謝における肝臓のElovl6の役割とその分子機序を解析した。高ショ糖食（HSD）の給餌により、コントロールマウスに比べてLKOマウスでは血糖値の低下およびインスリン感受性の亢進が認められた。このインスリン感受性の亢進は肝臓で認められ、インスリン刺激による肝臓のAktのリン酸化は、コントロールマウスに比べてLKOマウスで有意に上昇した。網羅的遺伝子発現解析から、LKOマウスで発現が低下する遺伝子としてPnpla3を見出した。アデノウイルスを用いてPnpla3をLKOマウスの肝臓に補充すると、HSDによるLKOマウスのインスリン感受性の亢進がキャンセルされた。肝臓の脂質メタボローム解析により、Elovl6の欠損およびPnpla3の補充により変化し、インスリン感受性と相関する脂質としてceramide(d18:1/C18:0)を見出した。Ceramide(d18:1/C18:0)をヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞にふりかけると、インスリン刺激にともなうAktのリン酸化が減弱した。HepG2細胞において、ceramide(d18:1/C18:0)はPP2Aの内因性阻害因子SET/I2PP2Aに結合してSET/I2PP2Aを PP2Aから解離させ、PP2Aを活性化させることにより、Aktの脱リン酸化を亢進し、インスリン感受性を減弱させることが明らかとなった。以上の結果より、肝臓において、Elovl6はセラミドの側鎖長を制御することにより、インスリン感受性を制御することが明らかとなった。本研究により見出されたElovl6のスフィンゴ脂質代謝を介したインスリン感受性の制御メカニズムのさらなる解析が、インスリン抵抗性の分子機構の解明や生活習慣病の新規治療法の開発につながると期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝臓のインスリン感受性におけるElovl6の役割を解明し、学術論文として発表した。膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスの解析も進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓をサンプルとし、さらに網羅性の高い脂質メタボローム解析を行った結果、Elovl6の欠損が大きく影響する脂質クラスが新たに明らかとなった。今後、Elovl6によるこれら脂質クラスの脂肪酸分子種の変化が影響をおよぼすオルガネラの機能を解析する。また、膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスと糖尿病モデルマウスとの交配動物の解析により、糖尿病の発症における膵β細胞のElovl6の意義を明らかにする。
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[Journal Article] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms.2020
Author(s)
Satoh A, Han SI, Araki M, Nakagawa Y, Ohno H, Mizunoe Y, Kumagai K, Murayama Y, Osaki Y, Iwasaki H, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
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Journal Title
iScience.
Volume: 23(3)
Pages: 100930.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1.2020
Author(s)
Ma Y, Sekiya M, Kainoh K, Matsuda T, Iwasaki H, Osaki Y, Sugano Y, Suzuki H, Takeuchi Y, Miyamoto T, Yahagi N, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 523(2)
Pages: 354-360.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl-Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice.2019
Author(s)
Matsuzaka T, Kuba M, Koyasu S, Yamamoto Y, Motomura K, Arulmozhiraja S, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Okajima Y, Han SI, Aita Y, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Ema M, Takahashi S, Tokiwa H, Shimano H.
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Journal Title
Hepatology
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Hepatocyte-specific deletion of Elovl6 enhances hepatic insulin sensitivity through suppression of C18:0-ceramide production2019
Author(s)
Takashi Matsuzaka, Kaori Motomura, Hiroshi Ohno, Rahul Sharma, Takuya Shimura, Yuta Yamamoto, Sundaram Arulmozhiraja, Takafumi Miyamoto, Motohiro Sekiya, Yoshimi Nakagawa, Akio Hayashi, Hiroaki Tokiwa, Hitoshi Shimano
Organizer
60th International Conference on the Bioscience of Lipids (ICBL)
Int'l Joint Research
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