2019 Fiscal Year Annual Research Report
脂質センサー分子によるエネルギー消費と炎症制御を介したNASH治療戦略の構築
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18H03190
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
橘 敬祐 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (30432446)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 健史 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00211409)
吉田 卓也 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (00294116)
石本 憲司 大阪大学, 薬学研究科, 特任講師(常勤) (00572984)
樋野 展正 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (90469916)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / NASH / 分子代謝学 / PPAR / 立体構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の食生活や運動不足によるエネルギー過剰の状態は、体内に余剰の脂肪蓄積を促し肥満となる。それと共に脂肪肝から肝線維化を経て肝硬変、肝癌へと至る非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に罹患する患者数も急増している。これら問題を解消するためには、NASHの発症メカニズムを理解し、新たな治療法の開発が喫緊の課題である。
核内受容体PPARは脂肪酸等をリガンドとする転写調節因子であり、肝臓や骨格筋等で脂質代謝を調節しエネルギー消費を促すことから、代謝性疾患の予防・治療の標的分子として注目されている。本研究では、脂質センサー分子である核内受容体やその関連因子に着目し、エネルギー消費を促す仕組みを明らかにすると共に、NASHの予防・治療戦略の構築を目指す。
前年度までに独自に構築したPPAR活性化剤の評価系を駆使して見出した既存の合成PPARリガンドとは化学構造を異にする化合物について、より活性の強い化合物を得るために合成展開を実施し、構造活性相関を解析した。さらに、本化合物による活性化機構を詳細に調べるために、PPARのリガンド結合領域と本化合物との複合体の結晶構造解析を実施した。これらの結果、本化合物と12番目のヘリックスとの水素結合が活性化に重要であることを明らかとした。
これら得られた結果は、より強い活性を持つ化合物のデザインに繋がることから、NASHに対する新規治療法を開発するための有用な情報になると考えられるため、本研究成果は意義深いものと考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、脂質センサー分子である核内受容体PPARやその関連因子について、申請者がこれまでに明らかにしてきた翻訳後修飾に関する知見や、独自に構築したPPAR活性化剤の評価系を駆使して得た新規活性化分子などを活用し、新たなNASHの予防・治療戦略を構築するものである。
本年度は、より強い活性を持つ新規活性化剤を開発するために、まず新規活性化剤によるPPARの活性制御機構を分子レベルで明らかにすることとした。そのために活性化剤とPPARとの複合体との共結晶を取得し、精度の高い立体構造情報を得ることに成功した。さらに、新規活性化剤とPPARのアミノ酸残基との水素結合等を解析し、本化合物とPPARのリガンド結合領域の12番目のヘリックスとの水素結合が活性化に重要であることを明らかとした。これら得られた結果は、より強い活性化剤のデザインを行う上で非常に有用であり、新たなNASH治療薬の開発へと繋がるものである。
このように本研究は、概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度までに、構築したPPARの活性化剤評価系を駆使し、新規活性化剤の取得に成功した。さらに、その化合物を基に種々合成展開を実施すると共に、PPAR-活性化剤の複合体の立体構造を解明し、本化合物による活性化の詳細な分子メカニズムを明らかにした。
今後、得られた構造情報を基に、新規化合物のデザイン・合成を行なった上で、活性評価を行い、より高活性な化合物（EC50数nM～数十nMを目指す）を複数取得する。
また、PPARの翻訳後修飾による転写制御機構の一端を解明するために、翻訳後修飾部位で相互作用する因子の同定と機能への影響について解析を行う。
これら研究を実施することで、NASHに対する新規予防・治療戦略の構築に繋げる。
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[Journal Article] Structural Basis for PPARα Activation by 1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridine Derivatives.2020
Author(s)
Yoshida T, Oki H, Doi M, Fukuda S, Yuzuriha T, Tabata R, Ishimoto K, Kawahara K, Ohkubo T, Miyachi H, Doi T, Tachibana K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Open Access
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