2019 Fiscal Year Annual Research Report
Bayesian Modeling for Understanding Systems of Immune Responses and Revealing Immune Escape Mechanisms
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18H03328
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ベイズモデル / 免疫システム / HLA / ネオ抗原 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2018年に、血液などから取得された生殖系細胞ゲノムのシークエンスデータ、特に全ゲノムシークエンスデータからHLA遺伝子class I及びclass II(A,B,C,DPA1,DPB1,DQA1,DQB1,DRB1)の型を決定するアルゴリズムALPHLARDを開発した。2019年度においては、がんに焦点を当て、がん細胞から取得したシークエンスデータと生殖系細胞ゲノムのシークエンスデータを合わせて HLA遺伝子に生じた後天的ゲノム変異を高精度に同定する手法の開発を行った。生殖系細胞のゲノムシークエンスはがん細胞からのゲノムシークエンスよりも深度は浅めで読まれることが多い。すなわちがん細胞からのシークエンスデータの方がHLA遺伝子型の決定には有利である。しかしながら、がん細胞におけるHLA遺伝子には変異が入っている可能性がある。そこで両方のデータを同時に使用して2つの解析を同時に実行し、2つの解析の精度を相乗効果によって高める新たなデータ解析技術であるALPHLARD-NT を開発した。その結果、上記class Iおよびclass IIの遺伝子において、1st fieldで100%,2nd fieldで99.2%,3rd fieldで98.5%と世界最高精度を示すことが出来た。また、ALPHARDを用いて国際がんゲノムコンソーシアムのPanCancer Analysis of Whole Genomes(PCAWG)プロジェクトにおいて約2,800のがんサンプルのHLA遺伝子型を解析した。この結果は、PCAWGプロジェクトの成果の一部としてNature,Feb6;578(7793):82-93(2020)において発表された。
HLA遺伝子型が決定できると、がんゲノムの体細胞変異によって生じる変異型ペプチドが免疫細胞に抗原提示されるか否かが予測できる。この抗原提示のメカニズムは、免疫細胞によるがん細胞の排除システムに繋がり、がん細胞の免疫監視システムにおいて重要な位置を占める。2019年度においては、このHLA分子と変異型ペプチドの結合予測を行うソフトウェアNeoantimonを改良し、GitHubにおいて公開した。この情報技術面については、現在論文を投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通りがん細胞からのシークエンスデータと対照コントロールとしての正常細胞からのシークエンスデータを統合して、HLA遺伝子型の決定と、HLA遺伝子に生じた体細胞変異同定の２つの解析を同時に実行し、それぞれの精度を高めることが出来た。また、ネオ抗原を探索するための解析パイプライン Neoantimon についてもさまざまな変異に対応するよう拡張し論文を投稿することが出来、概ね計画通りに進んでおり、次年度の研究に繋がるプレリミナリーな結果も得ることが出来ているため、「概ね順調に進展している」と判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは、Neoantimonの論文としての出版を目指す。その上で、がん細胞の免疫監視のシステム的解析に取り組む。ゲノムシークエンス解析から見いだされる免疫関連遺伝子に生じた体細胞変異やネオ抗原、RNAシークエンスを用いたT細胞受容体レパトアやパスウェイ解析など統合することで免疫システムとしての特徴付けを行う。更に、がん組織ががん化の過程で免疫システムから受けてきた免疫プレッシャーの“ヒストリー”を解析し、がんの免疫逃避機構を解明する情報科学技術の開発を行う。
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[Journal Article] Comprehensive analysis of indels in whole-genome microsatellite Regions and microsatellite instability across 21 cancer types2020
Author(s)
Fujimoto A, Fujita M, Hasegawa T, Wong J-H, Maejima K, Oku-Sasaki A, Nakano K, Shiraishi Y, Miyano S, Yamamoto G, Akagi K, Imoto S, Nakagawa H
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Journal Title
Genome Research
Volume: 30
Pages: 334-346
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations2020
Author(s)
Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 53
Pages: 102659
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Capturing the differences between humoral immunity in the normal and tumor environments from repertoire-seq of B-cell receptors using supervised machine learning2019
Author(s)
Konishi H, Komura D, Katoh H, Atsumi S, Koda H, Yamamoto A, Seto Y, Fukayama M, Yamaguchi R, Imoto S, Ishikawa S.
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Journal Title
BMC Bioinformatics
Volume: 20(1)
Pages: 267
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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