2020 Fiscal Year Annual Research Report
プロテオーム解析によるDNA損傷応答システムの破綻により生じる疾患発症因子の同定
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18H03372
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
岡 泰由 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60762383)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | DNA損傷応答システム / ゲノム不安定性 / 遺伝性疾患 / プロテオーム解析 / 疾患ゲノム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNA損傷応答 (DNA damage response, DDR)システムの破綻によって、ヒトでは様々な病態を示す遺伝性疾患を発症することが知られているが、依然として疾患発症原因が不明なものが多く残されている。昨今の大規模ゲノム解析研究から、健常人のゲノムにも数多くの遺伝子変異が存在することが明らかになってきた。エクソーム解析を行ったとしても、疾患原因遺伝子変異の絞り込みが困難なため、確定診断に至るのはおよそ30%程度といわれている。本研究の目的は、ゲノム解析結果とプロテオーム解析データを統合することで、ゲノム解析のみでは候補遺伝子を絞り込むことができなかった、DDRシステムの破綻によって発症した遺伝性疾患の発症因子を特定し、DDRシステムと多様な疾患病態を示す遺伝性疾患との関連性を明らかにすることである。
エクソーム解析のみでは候補遺伝子変異の絞り込みには至らなかった、DDRシステムの破綻によって発症することが知られているゼッケル症候群疑いと診断された患者由来の不死化血球系細胞について、プロテオーム解析を実施した。その結果、患者細胞内でRNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C蛋白質の発現量が、健常人と比較して著しく減少していた。また、定量PCRを行った結果、RNASEH2BのmRNAレベルが低下していることが明らかになった。全ゲノム解析を実施した結果、イントロン深部にマイナーアレル頻度が極めて低い希少変異を同定し、その領域を含んだ異常スプライシング産物が患者細胞特異的に合成されていることを見出した。さらに、患者細胞では、既知のRNASEH2B変異により発症したAicardi-Goutieres症候群患者細胞と比較して、リボヌクレアーゼ活性が低下していることが明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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