2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of reproductive toxicity and nonlinear reaction mechanism of bisphenol A analogues in food containers
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18H03381
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
中西 剛 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (50303988)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井戸 章子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (00336629)
永瀬 久光 岐阜薬科大学, 薬学部, 名誉教授 (40141395)
木村 朋紀 摂南大学, 理工学部, 准教授 (70340859)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | フルオレン9-ビスフェノール / エストロゲン作動性 / 内分泌かく乱 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、これまでリスク評価が行われてこなかった代替ビスフェノールAであるフルオレン9-ビスフェノール（BHPF）のリスク評価を行い、リスクアセスメントに貢献することを目的としている。これまでに検討で、雌性マウスを用いて高用量（93.75 mg/kg/day）および低用量（75 ng/kg/day）の28日間反復投与毒性試験を行ってきたが、特段の所見は観察されなかった。しかし雌性エストロゲン応答性レポーターマウスを用いたin vivoイメージング解析や各臓器別におけるレポーター遺伝子の発現解析では、その中間の用量においてエストロゲン作動性の変化が認められた。そこで今年度は、0.15、3.75、37.5 mg/kg/dayの用量で28日間反復投与毒性試験を行った。その結果、0.15 mg/kg/day投与群において投与終了後の脳、心臓、腎臓重量の有意な増加が確認されたが、その増加量は軽微であった。またいずれの用量も体重増加、摂餌量には影響を与えなかった。さらに性周期に対する検討を行ったところ、いずれの投与群においても特段の影響は認められなかった。以上の結果から、BHPFはin vivoにおいて、エストロゲンシグナルに影響を与える可能性はあるものの、その影響は毒性所見に繋がるほど大きなものではない可能性が示唆された。現在、各臓器の病理組織学的解析を進めているところである。
北京大学人民医院に来院している月経不順の患者を対象に行っているBHPF曝露との因果関係の調査については、新型コロナウイルス感染症の影響で全く行うことができなかった。今後、状況が改善すれば疫学的調査を再開する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は、新型コロナウイルス感染症の影響で４月から６月まで３ヶ月間動物実験施設が使えず、実験計画の変更を余儀なくされる状況となった。このような中で、これまでに検討を行ってきた高用量（93.75 mg/kg/day）および低用量（75 ng/kg/day）のBHPFに加え、0.15、3.75、37.5 mg/kg/dayの用量での雌性マウスに対する28日間反復投与毒性試験を行った。その結果、0.15 mg/kg/day投与群において投与終了後の脳、心臓、腎臓重量の有意な増加が確認されたが、その増加量は軽微であった。また体重増加、摂餌量、性周期に対しては特段の影響は認められなかった。以上の結果から、BHPFは検討したいずれの用量においても、毒性所見に繋がるほど大きな毒性影響は与えない可能性が示唆された。現在は各臓器における病理組織学的解析を進めているところである。またBHPFの次世代影響を検討するために、今年度は出生前発生毒性試験（TG414）を行う予定にしていたが、こちらも新型コロナウイルス感染症の影響で予備試験の実施に留まっている。次年度以降に本格的に実験を行う予定にしている。
一方で、北京大学人民医院に来院している月経不順の患者を対象に行っているBHPF曝露との因果関係の調査についても、今年度は新型コロナウイルス感染症の影響で全く行うことができなかった。日本とは異なり、中国はかなり感染症が落ち着いた状況ではあるが、北京大学自体が閉鎖されていたため、調査も十分に行えていない。今後、状況が改善すれば疫学的調査を再開する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
＜BHPFのエストロゲン作動性と生殖発生毒性との因果関係の解明＞
BHPF の28日間反復投与試験で得られた各臓器について、病理組織学的解析を進め、BHPFの反復投与が与えるエストロゲン作動性部位と当該組織における影響について詳細な因果関係の解析を行う。またBHPFの次世代影響を検討するために、出生前発生毒性試験（TG414）を行う。着床から硬口蓋の閉鎖までの期間中雌動物に薬物を投与し、妊娠動物および胚・胎仔の発生に及ぼす悪影響を解析する。具体的なエンドポイントとしては、
非妊娠動物と比較した毒性の増強、胚・胎児の死亡、成長の変化、形態学的変化などを予定している。また影響が認められた場合には、必要に応じて各臓器についての組織学的解析やホルモン合成系酵素等のmRNA発現状態なども検討するとともに、血液学的検査と血中ステロイドホルモン濃度の測定を行う。エストロゲン応答性レポーターマウスを用いて、妊娠母体や胎生期のエストロゲンシグナルについてもトレースし、表現型との関係についての検証を行う。
＜ヒトにおけるBHPF曝露量と健康影響に関する疫学的調査＞
引き続き北京大学人民医院に来院している月経不順の患者を対象に、BHPF曝露との因果関係について検討を行う。既に症状が明らかとなっている患者で、血中のホルモン濃度測定等の臨床検査を行う患者を対象にインフォームドコンセントを行い、同意が得られたボランティアを対象に血中のBHPF量を測定する。また妊娠歴、喫煙歴および飲酒歴等の問診を行う。必要に応じて、プロゲステロン、エストラジオール、炎症マーカー等を測定することで、月経周期とBHPF濃度の因果関係を探る。
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[Journal Article] Tri-substituted organotin compounds, but not retinoic acid, are potent ligands of complement component 8 γ2020
Author(s)
Katsuya Yamamoto, Youhei Hiromori, Daisuke Matsumaru, Yoichiro Ishii, Yuki Takeshita, Iori Tsubakihara, Tomoki Kimura, Hisamitsu Nagase, Tsuyoshi Nakanishi
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Journal Title
The Journal of Toxicological Sciences
Volume: 45
Pages: 581-587
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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